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000811546 245__ $$aDie duale Hemmung der BCR-ABL1 Kinase und des Proteasoms als neuer Therapieansatz in der BCR-ABL positiven akuten lymphatischen Leukämie$$cvorgelegt von Saskia Maletzke$$honline
000811546 246_3 $$aCombined inhibition of BCR-ABL1 and the proteasome as a potential novel therapeutic approach in BCR-ABL positive acute lymphoblastic leukemia$$yEnglish
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000811546 500__ $$aVeröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University
000811546 502__ $$aDissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2021$$bDissertation$$cRheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen$$d2021$$gFak10$$o2021-01-22
000811546 5203_ $$aDie akute lymphatische Leukämie (ALL) gehört zu den seltenen hämatologischen Neoplasien und ist eine schwerwiegende maligne hämatologische Erkrankung und zeichnet sich durch eine unkontrollierte Proliferation und einen Differenzierungsstopp von Zellen der lymphatischen Reihe aus. Bei Erwachsenen, die an einer ALL erkrankt sind, lassen sich oft zytogenetische oder molekulargenetische Aberrationen in den Blasten nachweisen. Die am häufigsten vorkommende Aberration ist das Philadelphia Chromosom (t9;22), welches zur Aktivierung einer konstitutiv aktiven Tyrosinkinase führt. Die Einführung von zielgerichteten Tyrosinkinaseinhibitoren wie Imatinib und Dasatinib zur Therapie der Ph+ ALL konnte die Prognose bereits verbessern, allerdings kommt es weiterhin unter Tyrosinkinaseinhibitortherapie zu einer Resistenzentwicklung, sodass eine allogene Stammzelltransplantation die einzige kurative Therapiemöglichkeit darstellt. Diese kommt bei den häufig älteren Ph+ ALL Patienten vor allem aufgrund von Vorerkrankungen nicht in Frage. Die hier vorliegende Arbeit zeigt, dass die Proteasominhibitoren Bortezomib und Ixazomib einen signifikanten pro-apoptotischen Effekt auf Ph+ ALL Zelllinien in der Zellkultur aufweisen. Sowohl Bortezomib als auch Ixazomib alleine und in Kombination mit Dasatinib führten zur einer signifikant stärken Reduktion der Zellviabilität als die alleinige Dasatinibgabe. Die gemeinsame Gabe von Dasatinib und Proteasominhibitoren wies zudem in der vorliegenden Untersuchung zu keinem Zeitpunkt einen antagonistischen Effekt auf. Außerdem konnten wir einen ersten Eindruck über die Wirkweise von Proteasominhibitoren in Ph+ ALL Zellen gewinnen. Diese verursachen vor allem Apoptose in den Ph+ ALL Zellen, wie mittels Annexin V Apoptose Assay und Westernblot gezeigt werden konnte. Außerdem beeinflussen Proteasominhibitoren den Unfolded Protein Response der Ph+ ALL Zellen und verursachen Zellstress. Ein kombiniertes Therapieregime aus einem Tyrosinkinaseinhibitor zusammen mit einem Proteasominhibitor stellt so einen vielversprechenden möglichen neuen Therapieansatz zur Verbesserung der Prognose vor allem von älteren Ph+ ALL Patienten dar.  $$lger
000811546 520__ $$aAcute lymphoblastic leukemia (ALL) is a disease of lymphoid progenitor cells with an often aggressive course and is frequently driven by the BCR-ABL fusion gene t(9;22) in adults. The fusion gene results from the Philadelphia translocation t(9;22) and codes for a constitutively active tyrosine kinase which can be efficiently inhibited by Tyrosine kinase inhibitors like imatinib or dasatinib. However, BCR-ABL+ ALL cells rapidly develop mutations against these targeted agents, leading to relapse and an overall still dismal prognosis for patients with this disease. To date, allogeneic stem cell transplantation is the only known curative option. Older patients can still often not undergo this strenuous procedure because of comorbidities or frailty. In this work, we show that the combination of TKIs with proteasome inhibitors efficiently kills Ph+ ALL cells by induction of apoptosis and thereby broadens the spectrum of therapeutic options for patients with Ph+ ALL. We show the efficacy of proteasome inhibitors in cell lines generated from primary refractory cases of this disease in the study at hand. The single agent as well as combined bortezomib or ixazomib and dasatinib treatment had greater effects on cell viability in both cell lines than the dasatinib single agent treatment. Outstanding we did not observe an antagonistic effect between TKI and proteasome inhibitor in all our experiments. Proteasome inhibition as well as TKI treatment and the combination of both inhibitor classes mainly results in apoptosis in our Ph+ ALL cell lines, as shown by the results of the annexin V staining und the western blot. In addition, proteasome inhibitor treatment affects the unfolded protein response of Ph+ ALL cells and cause significant cell stress. To summarize, our results demonstrate a significant pro-apoptotic effect of proteasome inhibitors on Ph+ ALL cell lines. Treatment of BCR-ABL1 positive acute lymphoblastic leukemia with a combined therapeutic regime including the current standard therapy dasatinib together with proteasome inhibitors appears to be an encouraging approach but needs further validation in vivo and in the clinical setting.$$leng
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