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000820144 245__ $$aResponsive chitosan-based microgels$$cvorgelegt von M. Sc. Helin Li$$honline
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000820144 300__ $$a1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagramme
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000820144 3367_ $$0PUB:(DE-HGF)11$$2PUB:(DE-HGF)$$aDissertation / PhD Thesis$$bphd$$mphd
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000820144 500__ $$aVeröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University
000820144 502__ $$aDissertation, RWTH Aachen University, 2021$$bDissertation$$cRWTH Aachen University$$d2021$$gFak01$$o2021-05-07
000820144 5203_ $$aDie größten Herausforderungen bei der Entwicklung stimuli-responsiver Mikrogele als Wirkstofffreisetzungssysteme (engl. drug-delivery systems) für die Krebstherapie sind die Biokompatibilität, die Stabilität und die kontrollierte Freisetzung. Diese Limitierungen basieren auf der bisher im allgemeinen begrenzten Dosierung zur Beladung vorgesehener Krebsmedikamente, schlechter Bioverfügbarkeit der Medikamente und nicht spezialisierter Medikamentenverabreichung. Zur Bewältigung dieser Herausforderungen werden in dieser Dissertation verschiedene pH-empfindliche Mikrogelsysteme auf Biopolymer-Basis vorgestellt, die eine gute Biokompatibilität sowie biologische Abbaubarkeit mit nicht-toxischen Abbaunebenprodukten aufweisen und somit großes Potenzial für die Einarbeitung von Wirkstoffen, einschließlich verschiedener Arzneimittel und Biologika, aufweisen. Basierend auf diesen Eigenschaften können sie als Vehikel für den Wirkstofftransport, für Stimulus-induzierten Abbau und kontrollierte Wirkstofffreisetzung eingesetzt werden, was darauf hindeutet, dass die vorgestellten Mikrogelsysteme gute Kandidaten für die ortsspezifische Krebstherapie darstellen. Diese Dissertation konzentriert sich auf Mikrogele für die Anwendung als Wirkstofffreisetzungssysteme. Die dabei eingesetzten Mikrogele sind sowohl auf Basis leitfähiger Polymere als auch auf Biopolymer-Basis. Kapitel 1 gibt einen Überblick über verschiedene funktionale Mikrogele. Diese Mikrogele weisen eine gute Biokompatibilität, biologische Abbaubarkeit, Ungiftigkeit, pH-Empfindlichkeit, Redox-Aktivität und einstellbare chemische und mechanische Eigenschaften auf. Diese Eigenschaften verleihen ihnen eine Vielzahl von Anwendungen, wie die Verkapselung von Medikamenten und damit den Einsatz als Transport- und Freisetzungssysteme oder als elektrische Sensoren und funktionelle Beschichtungen, sowie in Bereichen der Geweberegeneration und Abwasserfiltration. In Kapitel 2 wird anhand von Mikrogelen auf Biopolymer-Basis, die mit Medikamenten beladen sind, ein System zur kontrollierten Medikamentenfreisetzung vorgestellt. Aufgrund der derzeitigen Einschränkungen bei der Anwendung, wie z. B. der unzureichenden zellulären Aufnahme sowie der zahlreichen Resistenzmechanismen in den Zellen, wurde ein Krebsmedikament, Doxorubicin (DOX), entwickelt, das in Nanocarrier verkapselt werden kann. Darüber hinaus kann dieses Krebsmedikament unter der Kontrolle der Mikroumgebung, insbesondere in Tumorgewebe, freigesetzt werden. In dieser Dissertation wird die Herstellung von vernetzten Chitosan-Poly(hydrochinon) (CHHQ)-Mikrogelen mit pH- und Redox-Empfindlichkeit gezeigt. Aufgrund ihrer pH-Empfindlichkeit, Redox-Aktivität und biologischen Abbaubarkeit wurden CHHQ-Mikrogele bereits zuvor zur Beladung und Freisetzung von DOX genutzt. Die Wirkstoffbeladung erfolgt durch physikalischen Einschluss sowohl durch π-π-Wechselwirkungen als auch durch Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Chitosan, Poly(hydrochinon) und DOX. Die Wirkstoffbeladungsprofile wurden untersucht und zeigen, dass die Einkapselungseffizienz 80,9% beträgt. Die Wirkstofffreisetzungsprofile zeigen, dass bei einem pH-Wert von 6 innerhalb von einer Stunde etwa 43% DOX freigesetzt werden, während bei einem pH-Wert von 7,4 über den gleichen Zeitraum nur eine geringe DOX-Freisetzung zu beobachten ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die CHHQ-Mikrogele einen vielversprechenden Antitumor-Wirkstoffträger für Antikrebs-Wirkstofffreisetzungssysteme darstellen. In Kapitel 3 wird die Entwicklung von Chitosan-Poly(anilin) (CH-PANI)-Mikrogelen beschrieben. Diese Mikrogele weisen sowohl pH-Empfindlichkeit als auch Redox-Aktivität auf. Die CH-PANI-Mikrogele bestehen aus Chitosan und Poly(anilin) und wurden unter Verwendung von Glutaraldehyd als Vernetzer synthetisiert. Die Degradationsergebnisse zeigen, dass CH-PANI-Mikrogele in Gegenwart von Lysozym in saurem Milieu abgebaut werden können. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die hergestellten CH-PANI-Mikrogele ein großes Potenzial als Wirkstoffträger für die selektive Abgabe von Therapeutika an saures Gewebe, wie z.B. Tumore, besitzen. In Kapitel 4 werden neue pH-sensitive, dual abbaubare Dextran-Chitosan (DE-CH)-Mikrogele beschrieben, die als Wirkstoffträger für die effiziente und gezielte Freisetzung von Medikamenten in den Dickdarm geeignet sind. Eine Reihe von DE-CH-Mikrogelen wurde durch Vernetzung von zwei modifizierten Biopolymeren, alkinmodifiziertem Chitosan und azidmodifiziertem Dextran, mit unterschiedlichen Molverhältnissen von Azid zu Alkin von 1:0,5, 1:1, 1:1,5 bis 1:2 synthetisiert. Die Mikrogele wurden durch eine Kupfer(II)-katalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC) ohne einen Vernetzer vernetzt. Dynamische Lichtstreuung (DLS) und elektrophoretische Mobilitätsstudien zeigen die pH-Sensitivität dieser Mikrogele. Unter leicht sauren Bedingungen können die Mikrogele in Gegenwart von Dextranase, einem im Dickdarm vorkommenden Enzym, abgebaut werden. Darüber hinaus können die hergestellten DE-CH-Mikrogele Vancomycin Hydrochlorid (VM) aufnehmen, ein Antibiotikum, das gegen viele grampositive Bakterien wirksam ist. Die Verkapselungseffizienz beträgt bis zu 93,7%, was darauf hindeutet, dass die Mikrogele möglicherweise als wirksame Plattform für eine ortsspezifische und gezielte Wirkstoffabgabe (z.B. im Dickdarm) eingesetzt werden können.$$lger
000820144 520__ $$aRegarding the development of stimuli-responsive microgels as drug delivery systems for cancer therapies, improvements in biocompatibility, stability, and controlled release are the major challenges due to the generally limited dosages of anticancer drugs capable of being loaded, poor drug bioavailability, and non-specialized drug administration. To overcome those challenges, this Thesis presents various pH-sensitive biopolymer-based microgel systems which exhibit good biocompatibility and biodegradability (whilst producing non-toxic degradation by-products), thus demonstrating the great potential for the incorporation of various active agents including drugs and biologics. Based on these properties, microgels can be utilized as drug delivery vehicles for stimulus-triggered degradation and controlled drug delivery, thus suggesting that the presented microgel systems are good candidates for site-specific cancer therapies. This Thesis focuses on conductive polymer-based, as well as biopolymer-based microgels, for use in drug delivery systems. Chapter 1 provides an overview of different functional microgels. These microgels exhibit good biocompatibility, biodegradability, non-toxicity, pH-sensitivity, redox-activity, and adjustable chemical and mechanical properties. These properties endow them with a wide variety of applications, such as drug encapsulation, which facilitates their use as delivery systems, electrical sensors, and functional coatings, as well as their application in areas such as tissue regeneration and wastewater filtration. Chapter 2 introduces a controlled drug release system: drug-loaded biopolymer-based microgels. Due to the present problems faced with its use, such as insufficient cellular uptake as well as the numerous drug resistance mechanisms in cells, an anticancer drug, doxorubicin (DOX), has been developed to be capable of being encapsulated into nanocarriers. Moreover, this drug can also be released under the control of the microenvironment, most notably in tumor tissues. The Thesis details the preparation of cross-linked chitosan-poly(hydroquinone) (CHHQ) microgels with pH and redox sensitivity. Due to their pH-sensitivity, redox-activity, and biodegradability, CHHQ microgels have previously been exploited to load and release DOX. The loading of the active ingredient is achieved by means of physical entrapment of both π-π stacking and hydrogen bonding between chitosan, poly(hydroquinone), and DOX. The drug loading profiles were investigated and an encapsulation efficiency of 80.9% was observed. The drug release profiles show that approximately 43% of DOX is released over one hour at pH 6; contrastingly, very little DOX release is observed over the same time period at pH 7.4. These results suggest that CHHQ microgels are a promising anti-tumor drug carrier for anticancer drug delivery systems. Chapter 3 describes the development of chitosan-poly(aniline) (CH-PANI) microgels. These microgels exhibit both pH-sensitivity and redox-activity. The CH-PANI microgels are composed of chitosan and poly(aniline), using glutaraldehyde as the cross-linker. The degradation results show that CH-PANI microgels can be degraded in an acidic environment, in the presence of lysozyme. The results suggest that the prepared CH-PANI microgels hold great potential as drug delivery carriers for the selective delivery of therapeutics to acidic tissues, such as tumors. Chapter 4 details and explores how novel pH-sensitive dual-degradable dextran-chitosan (DE-CH) microgels are suitable as drug carriers for the efficient, targeted delivery of drugs to the colon. A series of DE-CH microgels were synthesized by cross-linking two modified biopolymers, alkyne-modified chitosan, and azide-modified dextran with varying azide:alkyne molar ratios from 1:0.5, 1:1, 1:1.5 to 1:2. The microgels were cross-linked via copper(II)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) without a cross-linker. By conducting dynamic light scattering (DLS) and electrophoretic mobility studies, it was demonstrated that the microgels were pH-sensitive. Under slightly acidic conditions, the microgels can be degraded in the presence of dextranase, an enzyme present in the colon. In addition, the prepared DE-CH microgels are capable of loading vancomycin hydrochloride (VM), an antibiotic effective against many gram-positive bacteria. The results showed an encapsulation efficacy of up to 93.7%, indicating a possible application for the microgels as an effective platform for site-specific targeted drug delivery (e.g., to the colon).$$leng
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