Untersuchung über die Hypermethylierung des Zytokinregulators SOCS3 bei akuter myeloischer Leukämie

Funcke, Ilka; Jost, Edgar

doi:999910272612

Untersuchung über die Hypermethylierung des Zytokinregulators SOCS3 bei akuter myeloischer Leukämie = Hypermethylation of the cytokine inhibitor SOCS3 in acute myeloid leukemia

Funcke, Ilka (Author)

2012

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Ilka Funcke

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2012

UmfangV, 75 S. : Ill.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2012

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Jost, Edgar (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2012-09-06

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-42747
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/82663/files/4274.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Innere Medizin (mit dem Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie) (531040-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Methylierung (Genormte SW) ; Akute myeloische Leukämie (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; AML (frei) ; methylation (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Aufgrund der wichtigen Rolle des JAK-STAT-Signalweges sowie der SOCS-Proteine in der Regulation der physiologischen Hämatopoese stellt SOCS3 ein potentielles Tumorsuppressorgen in der Leukämogenese dar. In der vorliegenden Arbeit konnte ein Anteil von 31,96% methylierter SOCS3-Gene bei dem untersuchten AML-Patientenkollektiv gefunden werden. Es konnte eine deutliche Korrelation zu den Prognosegruppen "günstig", "intermediär" und "ungünstig" gefunden werden. Während sich in der zytogenetisch günstigen Risikogruppe bei lediglich 5% der Patienten eine SOCS3-Hypermethylierung zeigte, lag der Anteil der methylierten Gene in der intermediären Gruppe bei 38%. In der ungünstigen Gruppe lag der Anteil bei 54% der untersuchten Proben. Kongruent hierzu zeigte sich in der Patientengruppe mit einer AML des FAB-Subtyps M4/M4eo, welche mit einer günstigen bzw. intermediären Prognose einhergeht, eine signifikant niedrigere Hypermethylierung der SOCS3-Promotorregion mit einem p-Wert von 0,003. Bezüglich der übrigen FAB-Subtypen, wie auch des Alters, des Geschlechts, der Art des Probenmaterials (Knochenmarkstanze, Knochenmarkaspirat, peripheres Blut) sowie der Überlebenszeit konnte keine Korrelation zur SOCS3-Hypermethylierung gefunden werden. Das Kollektiv der AML-Patienten mit einem vorausgegangenen MDS zeigte bei einem p-Wert von 0,0034 eine signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine SOCS3-Methylierung. In Zukunft kann die Bestimmung des Methylierungsstatus bei Patienten einen gezielteren Einsatz demethylierender Therapeutika ermöglichen. Die Tatsache, dass die epigenetischen Veränderungen wie die Promotorhypermethylierung frühzeitig im Prozess der Leukämogenese auftreten, kann in der Früherkennung einer AML genutzt werden. Auch eine Anwendung als Screeningverfahren für gefährdete Patientengruppen wäre bei einem Prozentsatz von annähernd 32 denkbar. Nicht zuletzt ist das vorliegende Ergebnis ein weiterer Baustein in der Vervollständigung der Methylierungsprofile der leukämischen Erkrankungen und kann so helfen das Verständnis der komplexen und mehrstufigen Abläufe im Rahmen der Kanzerogenese weiter voranzutreiben.

Taking into account the essential role of the JAK-STAT signaling pathway as well as the role of SOCS proteins in the regulation of physiological haematopoiesis, SOCS3 represents a potential tumor suppressor gene in leukemogenesis. In the presented research a proportion of 31.96% of methylated SOCS3 genes were detected in the examined AML patient group. A distinct correlation between SOCS3 methylation and the prognostic groups “favourable”, “intermediate” and “unfavourable” could be found. Only 5% of patients in the cytogenetic favourable risk group showed SOCS3 hypermethylation, whereas the percentage of methylated genes in the intermediate group was 38%. In the unfavourable group the proportion rose to 54% of examined specimens. In addition to these findings, patients with AML of FAB subtype M4/M4eo, which is associated with a favourable or intermediate prognosis, showed a significantly lower rate of hypermethylation of the SOCS3 promoter region with a p-value of 0.003. No correlation was found with SOCS3 hypermethylation or other FAB subtypes nor with age, gender, kind of specimen (bone marrow biopsy, bone marrow aspiration, peripheral blood) or time of survival. The cohort of patients with AML arising from previous myelodysplastic syndrome displayed a significantly higher incidence of SOCS3 methylation with a p-value of 0.0034. In the future the identification of the methylation status could provide a tool for guiding more focused use of demethylating therapeutic agents. The fact that epigenetic changes like promoter hypermethylation manifest early in the process of leukemogenesis can be used in the early detection of AML. With an incidence of nearly 32% of SOCS3 hypermethylation in AML patients the screening of patients at risk could constitute another field of application of the analysis of methylation status. The presented research contributes to the completion of a methylation profile of leukemic diseases and therefore might further the understanding of the complex process of carcinogenesis.

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