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000836336 5203_ $$aIntrinsisch ungeordnete Proteine (IDPs), die ~40 % des menschlichen Proteoms ausmachen, spielen in einer Vielzahl von biologischen Stoffwechselwegen und biomolekularen Aggregaten eine entscheidende Rolle. Monomere IDPs wie Amyloid-β (Aβ) können zu unlöslichen, relativ inerten, starren Strukturen, den Fibrillen, aggregieren, aber auch zu viel toxischeren, löslicheren Strukturen mittlerer Größe und unterschiedlicher Form, die als Oligomere bezeichnet werden. Die toxischen Aggregate des Aβ-Peptids sind an der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD) beteiligt. In dieser Arbeit verwenden wir In-silico-Ansätze, um Aβ unter verschiedenen physiologischen und pathologischen Bedingungen zu modellieren, um deren Auswirkungen auf die Strukturen und Kinetik der Amyloid-Oligomere zu entschlüsseln. Wir beleuchten zunächst die Auswirkungen molekularmechanischer Parameter auf die strukturelle Heterogenität von Aβ und den Aggregationsprozess verschiedener Aβ- Fragmente. Als nächstes zeigen wir, wie Aβ-Fragmente in Gegenwart von Glykosaminoglykanen aggregieren. Zu diesem Zweck wurde zunächst die Konformationsdynamik verschiedener Glykosaminoglykane aufgeklärt, um ihr Verhalten in Abwesenheit von Aβ-Fragmenten zu verstehen. Die Schlussfolgerungen aus diesen Untersuchungen ermöglichten es uns, Kraftfelder zu identifizieren, die Aβ-Strukturen und -Dynamikin Übereinstimmung mit experimentellen Beobachtungen vorhersagen. Aus Über- gangsnetzwerken, die auf die Aggregationsdaten angewendet wurden, leiteten wir die strukturellen Übergänge während der frühen und mittleren Phasen der Oligomer- bildung ab. Darüber hinaus haben wir die intermolekularen Wechselwirkungen zwischen Aβ und Glykosaminoglykanen aufgeklärt, die das Aβ-Aggregationsverhalten verstärken, stabilisieren oder hemmen.$$lger
000836336 520__ $$aIntrinsically disordered proteins (IDPs), which represent ~40% of the human proteome, play crucial roles in a variety of biological pathways and biomolecular assemblies. Monomeric IDPs such as amyloid-β (Aβ), can aggregate into insoluble, relatively inert, rigid structures called fibrils, but also much more toxic, soluble struc- tures of intermediate size and varying shapes, which are called oligomers. The toxic aggregates of Aβ peptide are implicated in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). In this thesis, we use in-silico approaches to model Aβ under different physiological and pathological conditions to unravel their effects on the structures and kinetics of the amyloid oligomers. We first highlight the ramifications of molecular mechanics parameters on the structural heterogeneity of Aβ and the aggregation process of various Aβ fragments. Next, we demonstrate how Aβ fragments aggregate in the presence of glycosaminoglycans. To this end, the conformational dynamics of different glycosaminoglycans was first elucidated to understand their behavior in the absence Aβ fragments. The conclusions from these investigations enabled us to identify force fields which predict Aβ structures and dynamics in agreement with experimental observations. From transition networks applied to the aggregation data we deduced the structural transitions during the early and intermediate stages of oligomer formation. Furthermore, we elucidated the intermolecular interactions between Aβ and glycosaminoglycans that transpire towards enhancing, stabilizing, or inhibition of Aβ aggregation behavior.$$leng
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