Record #855309 - RWTH Publications

DFG project G:(GEPRIS)461605562

Bedeutung von Ferroptose und dessen therapeutisches Potenzial bei akuter Leberschädigung und beim hepatozellulären Karzinom

Coordinator	Dr. Tobias Otto
Grant period	2021 - 2022
Funding body	Deutsche Forschungsgemeinschaft
	DFG
Identifier	G:(GEPRIS)461605562

⇧ SPP 2306: Ferroptose: Von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung ⇧

Note: Aufgrund ihrer zentralen Rolle im Stoffwechsel kann die Leber durch die Nahrung und andere aufgenommene Stoffe stark beeinflusst werden. So werden Toxine und Medikamente nicht nur von der Leber metabolisiert, sondern können auch Leberschäden verursachen. Dieser Zustand wird als akute Leberschädigung (ALI) bezeichnet und kann in schweren Fällen zu Leberversagen führen, einem lebensbedrohlichen Zustand für den Patienten.Chronische Lebererkrankungen stellen ebenfalls ein ernstes klinisches Problem dar. Dabei werden in vielen westlichen Ländern ernährungsbedingte Ursachen wie Fettleibigkeit immer häufiger. Infolge von Fettleibigkeit werden Veränderungen in vielen Organen verursacht. Dieses sogenannte metabolische Syndrom führt zu einer verstärkten Fettablagerung in der Leber, welche eine Leberentzündung (NASH), eine chronische Leberschädigung und schließlich auch ein hepatozelluläres Karzinoms (HCC), die häufigste Form von Leberkrebs, verursachen kann. Im Jahr 2018 traten weltweit etwa 841.000 Fälle von Leberkrebs und 782.000 Todesfälle durch Leberkrebs auf. Damit ist Leberkrebs die dritthäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen weltweit.Sowohl bei akuten als auch bei chronischen Lebererkrankungen (einschließlich HCC) ist der regulierte Zelltod ein wichtiger zellulärer Mechanismus, der die Schwere der Erkrankung je nach Kontext, in dem dieser Zelltod auftritt, entweder erhöhen oder auch verringern kann. Vor wenigen Jahren wurde Ferroptose als eine neuartige Form des regulierten Zelltods entdeckt. Ferroptose ist durch eine eisenabhängige Peroxidation von Phospholipiden in der Zellmembran gekennzeichnet, wodurch ein nekrotischer Zelltod ausgelöst wird.Im Rahmen dieses Schwerpunktprogramms wollen wir unsere Arbeitshypothese testen, dass Ferroptose zum Fortschreiten akuter und chronischer Lebererkrankungen beiträgt und somit ein potenzielles therapeutisches Ziel darstellt. Wir werden uns dabei auf akute Leberschädigung (ALI) und das hepatozelluläre Karzinom (HCC) konzentrieren und den zellulären Kontext charakterisieren, der erforderlich ist, um Ferroptose auszulösen oder zu umgehen. Diese Analyse wird vor allem in vivo Mausmodelle für ALI und HCC umfassen. Dies wird durch Zellkulturexperimente und Daten von HCC-Patienten ergänzt. Darüber hinaus wollen wir den Einfluss des ferroptotischen Zelltods in der Leber auf das Immunsystem und die wechselseitige Beziehung zwischen ferroptotischen Hepatozyten und funktionellen Veränderungen spezifischer Immunzellen untersuchen. Wir beabsichtigen auch, Lipidperoxidationsprodukte zu identifizieren, die spezifisch in Hepatozyten und HCC-Zellen bei der Ferroptose auftreten. Schließlich planen wir, die Ergebnisse in neuartige Behandlungsmöglichkeiten umzusetzen. In diesem Zusammenhang werden wir den therapeutischen Wert einer Modulation der Ferroptose in Mausmodellen von ALI und HCC unter Verwendung pharmakologischer Inhibitoren und/oder Aktivatoren der Ferroptose untersuchen.