Physiologically-based pharmacokinetic modelling for the prediction of adverse drug reactions

Baier, Vanessa; Küpfer, Lars; Blank, Lars M.

doi:41925

Physiologically-based pharmacokinetic modelling for the prediction of adverse drug reactions = Physiologiebasierte Modellierung für die Vorhersage von unerwünschten Medikamentenwirkungen

Baier, Vanessa^RWTH*

2023

VerantwortlichkeitsangabeVanessa Baier

Ausgabe1. Auflage

ImpressumAachen : Apprimus Verlag 2023

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagramme

ISBN978-3-98555-135-4

ReiheApplied microbiology ; 29

Dissertation, RWTH Aachen University, 2022

Druckausgabe: 2023. - Auch veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Blank, Lars M. (Thesis advisor)^RWTH* ; Küpfer, Lars (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2022-11-08

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2023-00622
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/862923/files/862923.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
DILI (frei) ; PBPK (frei) ; QSP (frei) ; bile acids (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Nebenwirkungen von Medikamenten bedrohen nicht nur Patienten und deren Gesundheit, sondern stellen auch die Arzneimittelentwicklung sowie den klinischen Alltag vor Herausforderungen. Trotz einer Bandbreite an Ansätzen, eine toxische Wirkung von Medikamenten vorherzusagen, ist eine solche Bewertung bisher nicht verlässlich möglich – zumeist auf Grund der begrenzten Genauigkeit in der Erkenntnisübertragung zwischen in vitro oder Tierversuchen und Menschen. Eine integrative Analyse von Ergebnissen aus der in silico, in vitro und in vivo Forschung, vereint mit individuellen Patientenfaktoren, wie Genotyp oder Komedikation, ist notwendig, um Arzneimittelnebenwirkungen verlässlich zu prädizieren. Jedoch erweisen sich Experimente, die ein realistisches Patientenszenario widerspiegeln, als teuer, aufwendig und oft unzureichend. Stattdessen stellen sich mechanistische Computermodelle, die Daten verschiedener experimenteller Level integrieren können, als kosteneffiziente Alternative heraus, um die Kluft zwischen fehlenden, umsetzbaren Modellen und der Notwendigkeit einer frühzeitigen, verlässlichen Vorhersage zu überbrücken. Im Rahmen dieser Arbeit wurden rechnergestützte Modelle entwickelt, welche die Identifikation von Medikamenten erlauben, die in Verbindung mit patientenspezifischen Faktoren ein hohes Risiko bergen, leberschädigende Nebenwirkungen zu verursachen. In diesem Sinne wurde ein Modell entwickelt, das die Zirkulation von Gallensäuren im Körper beschreibt und, durch Kopplung mit einem weiteren medikamentenspezifischen Modell, das Risiko einer medikamenteninduzierten Cholestase untersucht. Durch die Kontextualisierung von physiologischem Wissen, pharmakokinetischen Daten, Genotyp und in vitro gemessenen Inhibitionsparametern war es möglich, Gallensäurelevel unter gesunden Bedingungen zu simulieren und die Cholestaseprädisposition von Patienten mit familiärer Cholestase während einer Cyclosporine A-behandlung zu bestätigen. Des Weiteren wurden zeitaufgelöste Expressionsdaten – ermittelt in einem medikamenten-behandelten in vitro Experiment, in das Modell integriert, um das Cholestaserisiko verschiedener bekannter lebertoxischen Substanzen zu kategorisieren. Das Ergebnis erlaubt einen quantitativen Vergleich des cholestatischen Potenzials von anderen Medikamenten in Relation zu den zehn kategorisierten Referenzsubstanzen. Um ferner personalisierte Medikationsentscheidungen im klinischen Alltag zu unterstützen, wurden Computermodelle entwickelt, mit deren Hilfe ein metabolischer Phaenotypentest untersucht wurde. Hierbei konnten Simulationen virtueller Populationen helfen, zwischen biometrischen und metabolischen Effekten auf eine Medikamentenexposition zu differenzieren und Empfehlungen für eine Teststrategie in Bezug auf die Auswahl geeigneter Testzeitpunkte und Testmoleküle auszusprechen. Zusammenfassend zielen die präsentierten Ansätze darauf ab, toxische Arzneimittelwirkungen vorherzusagen und zu vermeiden, sei es im Rahmen der Arzneimittelforschung oder der klinischen Versorgung. Durch die Beleuchtung des Zusammenspiels individueller Patientenfaktoren und potenzieller Nebenwirkungen von Medikamenten eignen sich diese Arbeiten, um zukünftig die Patientensicherheit zu erhöhen und die Arzneimittelentwicklung zu optimieren.

Adverse drug reactions endanger patients’ health and pose a considerable challenge to drug development and medical care. Despite a variety of approaches ranging from in silico up to clinical studies, predicting drug toxicity still fails in many cases due to limited inter-assay or cross-species translatability and the idiosyncrasy of many drug effects. Thus, findings from diverse sources, such as in vitro assays or animal models, need to be jointly analysed and contextualised with individual patient conditions, e.g., diseases, specific genotypes, or co-medications. Thereby, a systemic understanding and reliable predictions of adverse reaction risks become possible. However, experiments mimicking realistic patient scenarios are frequently expensive, infeasible, and insufficient. Therefore, integrating data from different levels into mechanistic in silico models has emerged as a promising and cost-effective alternative to overcome the imbalance between the lack of viable and sound models and the necessity to predict adverse drug reactions effectively. In this work, computational modelling was applied to identify drugs with a high risk of inducing hepatic adverse drug reactions as well as patients prone to experience such. Predisposing patient factors associated with drug toxicity were considered throughout the studies to account for the idiosyncrasy of adverse drug reactions. A model of bile acid circulation was developed to investigate drug-induced cholestasis by coupling it to a drug-specific whole-body physiologically-based pharmacokinetic model. Through contextualisation of physiological knowledge, pharmacokinetic data, genotype, and in vitro inhibition data, the model allowed the simulation of bile acid levels in healthy individuals and confirmed cholestasis susceptibility for familial cholestasis genotypes during cyclosporine A treatment. The further integration of time-resolved expression data from a drug-treated in vitro assay into the model enabled a systematic categorisation of the cholestasis risk of several hepatotoxic drugs. By providing a framework to benchmark potentially cholestatic drugs against a reference dataset of ten drugs, this approach could support the identification of drug-induced cholestasis in drug development in the future. Finally, to assist patient safety in clinical care, computational modelling was utilised to guide a clinical test strategy striving for a personalised treatment decision by investigating the individual metabolic phenotype of a patient. The simulations of virtual populations permitted to differentiate between biometric and metabolic contributions to drug exposure. Subsequently, recommendations for the test strategy were derived to support optimal study design in terms of sampling time points or selection of compounds. The presented approaches support the early identification of adverse drug reactions during drug development as well as in routine health care. Thus, by elucidating the link between individual patient factors and adverse drug reactions, this work can be employed to increase patients’ safety and optimise drug development in the future.

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