FOR 2497: Pemphigus - von der Pathogenese zur Therapie (Pegasus)
Coordinator
Professor Dr. Michael Hertl
Grant period
2016 - 2024
Funding body
Deutsche Forschungsgemeinschaft
DFG
Identifier
G:(GEPRIS)289113135
Note: Pemphigus ist eine seltene, potentiell lebensbedrohliche Autoimmunerkrankung der Haut und Schleimhäute mit hoher Morbidität und Mortalität. Anhand der gut charakterisierten Immunpathogenese wird Pemphigus als eine Modellerkrankung für organspezifische Autoimmunkrankheiten in der beantragten DFG-Forschergruppe PEGASUS herangezogen. Die häufigste klinische Variante, Pemphigus vulgaris (PV), wird durch einen Adhäsionsverlust epidermaler Keratinozyten verursacht, der durch IgG-Autoantikörper (Auto-Ak) gegen Bestandteile von Desmosomen, d.h. Desmoglein (Dsg) 3 und Dsg1, induziert wird. Es besteht eine enge genetische Assoziation des PV mit den HLA-Klasse II-Allelen, HLA-DRB1*04:02 und HLA-DQB1*05:03. Diese sind entscheidend für die Präsentation von immundominanten Peptiden an autoreaktive CD4+ Th-Zellen, die eine wesentliche Rolle bei der Induktion und Regulation der Auto-Ak-Bildung spielen. Die Bedeutung der Wechselwirkung von autoreaktiven T- und B-Zellen bei der Induktion pathogener anti-Dsg IgG-Auto-Ak ist klinisch (durch Verwendung des anti-CD20-Ak Rituximab) sowie experimentell in PV-Mausmodellen nachgewiesen worden. Die starke Assoziation eines klinisch aktiven Pemphigus mit Auto-Ak der IgG4- und IgE-Unterklassen sowie das dominierende Vorliegen von autoreaktiven Th2-Zellen unterstreicht die immunpathogenetische Bedeutung von Th2-Zellen bei PV-Patienten. Die Datenlage zu den molekularen Mechanismen, die nach der Bindung von pathogenen IgG Auto-Ak an ihre desmosomalen Zielstrukturen auftreten, ist noch begrenzt. Gegenstand aktueller Diskussionen ist, ob anti-Dsg IgG-Auto-Ak über sterische Hemmung desmosomaler Zell-Zell-Adhäsion, veränderte Signalübertragung der Zielproteine, oder Interferenzen mit nicht-Dsg Adhäsionsmolekülen bzw. Zielantigenen ohne bekannte adhäsive Funktion wirken. PEGASUS wird sich folgenden Aspekten der PV-Pathogenese widmen: unter Verwendung eines präklinischen PV-Tiermodells (TP1), von Hautbiopsien und peripheren Blut-Lymphozyten, wird die Rolle autoreaktiver T-Zellen (TP1, TP2, TP8), B-Zellen (TP2, TP4, TP6) und angeborener Immunmechanismen (TP3) beim PV in vivo und ex vivo/in vitro untersucht werden. Ein Fokus liegt darauf, kritische Ereignisse zu untersuchen, die zum Verlust von epidermaler Adhäsion durch anti- (TP4, TP5, TP6) bzw. nicht-desmosomale IgG-Auto-Ak (TP7) führen. Schließlich wird eine auf autoreaktive T-Zellen ausgerichtete Phase Ib-Studie das Konzept des PV als eine durch T-Zellen ausgelöste Immunerkrankung vom vorklinischen Modell in die klinische Realität überführen (TP8). Basierend auf der Expertise des PEGASUS-Konsortiums, erwarten wir ein tiefergehendes Verständnis der immunologischen Regulierung der Auto-Ak-Produktion und neue Hinweise, wie grundlegende Forschungsergebnisse in die klinische Praxis umgesetzt werden können. Die Arbeit der Forschergruppe PEGASUS soll neue, spezifischere Behandlungsmöglichkeiten nicht nur für den PV, sondern auch für andere Auto-Ak-abhängige Autoimmunerkrankungen liefern.
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