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|c http://gepris.its.kfa-juelich.de
150 _ _ |a SIL1 in der erblichen und sporadischen Amyotrophischen Lateralsklerose (ALS)
|y 2019 - 2025
371 _ _ |a Professor Dr. Joachim Weis
450 _ _ |a DFG project G:(GEPRIS)425908322
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510 1 _ |a Deutsche Forschungsgemeinschaft
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|b DFG
680 _ _ |a Abnorme intraneuronale Aggregate fehlgefalteter Proteine sind ein wesentliches Merkmal der Amyotrophischen Lateralsklerose (ALS) und anderer neurodegenerativer Krankheiten. Diese Ablagerungen sind mit gestörter Proteostase und Autophagie assoziiert. Mutation des Endoplasmatischen Retikulum-(ER)-Co-Chaperons SIL1 verursacht das Marinesco-Sjögren-Syndrom (Kleinhirnatrophie, Katarakt, vakuoläre Myopathie). Unsere eigenen und Ergebnisse anderer Gruppen zeigen, dass SIL1-Mutation zu spezifischen ER-Veränderungen in Patienten und Mäusen führt und dass SIL1 ER-Stress in Motoneuronen (MN) im Verlauf der SOD1-Maus-ALS beeinflusst. Wir wollen untersuchen, ob SIL1 und sein Bindungspartner GRP78 MN vor ER-Stress und abnormer Aggregation von TDP-43, FUS und anderen RNA-bindenden ALS-Proteinen schützen. Unsere bisherigen, vorläufigen Resultate lassen vermuten, dass SIL1 und GRP78 mit der Nissl-Substanz “langsamer”, krankheitsresistenter Motoneurone in ALS-Patienten assoziiert sind und SIL1 oft mit abnormen Proteinaggregaten in ALS-α-MN kolokalisiert. Wir werden Autopsiegewebe einer großen Zahl von Patienten mit erblicher und sporadischer ALS, MN aus induzierten pluripotenten Stammzellen von ALS-Patienten und andere Zellkulturmodelle sowie FUS- und SIL1-mutierte (woozy) Mäuse untersuchen, um die folgenden Hypothesen zu überprüfen: (A) MN von ALS-Patienten weisen eine Subtyp-spezifische Vulnerabilität auf, die mit der SIL1-Expression zusammenhängt. (B) SIL1 ist an der Beseitigung abnormer Proteinaggregate beteiligt. (C) SIL1 beeinflusst die Makroautophagie und/oder die selektive Autophagie des endoplasmatischen Retikulums (ER-Phagie) und von Teilen des Zellkerns (Nucleophagie) im Rahmen der Protein-Qualitätskontrolle. Wir erwarten von unseren Studien translational relevante Erkenntnisse zum Beitrag der abnormen Proteostase und der ER-Pathologie sowie zur Rolle von SIL1 in der Pathogenese der ALS.
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Marc 21