Blood compatible membranes through surface functionalization

Rose, Ilka Isabelle; Werner, Carsten; Wessling, Matthias

doi:HT021729684

Blood compatible membranes through surface functionalization = Blutkompatible Membranen durch Oberflächenfunktionalisierung

Rose, Ilka Isabelle^RWTH*

2022 & 2023

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Ilka Isabelle Rose

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2022

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagramme

ReiheAachener Verfahrenstechnik series - AVT.CVT - chemical process engineering ; 36 (2023)

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2022

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2023

Genehmigende Fakultät
Fak04

Hauptberichter/Gutachter
Wessling, Matthias (Thesis advisor)^RWTH* ; Werner, Carsten (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2022-09-15

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2023-01363
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/943024/files/943024.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Chemische Verfahrenstechnik und Institut für Verfahrenstechnik (416110)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
chitosan (frei) ; cross-linked glutaraldehyde (frei) ; dialysis (frei) ; dopamine (frei) ; hemocompatibility (frei) ; heparinization (frei) ; membrane functionalization (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 620

Kurzfassung
Membranen in der Medizintechnik, beispielsweise der Hämodialyse, haben noch immer eine limitierte Hämokompatibilität. Daher werden während der Dialyse große Mengen an Heparin, einem Standard-Antikoagulans, in den Blutkreislauf des Patienten injiziert, um die Wahrscheinlichkeit einer Blutgerinnung zu reduzieren. Die wiederholte Zugabe großer Mengen Heparin kann zu Organversagen und weiteren Langzeitkomplikationen führen. Einige am Markt verfügbare spezielle Produkte nutzen direkt auf der Membranoberfläche immobilisiertes Heparin zur Reduktion der injizierten Heparinmenge. Aufgrund der teuren Herstellung und aufwendigen Handhabung werden diese Produkte nur bei Hochrisiko-Patienten eingesetzt. Daher zielt diese Arbeit auf die Entwicklung von Verfahren zur Heparinisierung von Standardprodukten ab. Dazu werden herkömmliche Polyethersulfon-Dialysemembranen nachträglich oder während der Membranherstellung für eine anschließende Heparinsierung funktionalisiert, ohne die Membraneigenschaften nachteilig zu beeinflussen. Insbesondere kostengünstige einstufige Herstellungsverfahren, wie das Reaktivspinnen oder das Beimischen von Additiven in die Polymerlösung, liegen zur Bildung von funktionalisierten Membranen im Fokus. Sowohl das nachträgliche Beschichten als auch das in-situ Funktionalisieren mit Polydopamin ermöglichen die Heparin-Bindung an die Membranoberfläche. Die beschichteten Membranen weisen bei gleichbleibender Selektivität für Blutbestandteile eine höhere Permeabilität auf. Mithilfe der Röntgen-Photoelektronen-Spektroskopie sowie thermogravimetrischer Analysen wird das in-situ Funktionalisieren mit Polydopamin gezeigt. Permeabilitätsmessungen deuten auf eine erfolgreiche Membran-Heparinisierung hin. Zusätzlich wurden Alternativen zu Dopamin, die sogenannten Dopamin-Analoga, untersucht, die für große Anwendungen wie die Beschichtung von Dialysemembranen kostengünstiger sind. Zellkulturtests weisen keine Toxizität auf und auch weitere Untersuchungen zeigen keinen nachteiligen Unterschied zu den mit Dopamin beschichteten Membranoberflächen. Beide Beschichtungen weisen eine deutliche Menge an nachträglich immobilisiertem, aktiven Heparin auf. Chitosan, sowohl als Beschichtung als auch als Additiv in der Membranstruktur bietet die Möglichkeit, Heparin ionisch zu binden. Die gemessenen Oberflächenladungen zeigen eine effektive Chitosan-Immobilisierung. Hämokompatibilitätstests mit Vollblut bestätigen die erfolgreiche Heparinisierung. Das Vernetzen von Glutaraldehyd mit Aminogruppen während der Membranbildung ermöglicht die Herstellung einer positiv geladenen selektiven Schicht, die Heparin ionisch binden kann. Oberflächenladungen sowie die Albumin-Adsorption zeigen eine erfolgreiche Vernetzung an der Membranoberfläche. Unabhängig der Aminquellen weisen beide Membranen einen hohen Anteil an stabil gebundenem, aktiven Heparin auf. Die untersuchten Stoffsysteme können die Hämokompatibilität durch die Heparinisierung der Membranoberfläche verbessern. Besonders die einstufigen Herstellungsverfahren lassen eine einfache Nutzung bereits bestehender Hohlfaserspinnanlagen zu.

Membranes in medical technology, for example, hemodialysis, still have limited hemocompatibility. Therefore, large amounts of heparin, a standard anticoagulant, are injected into the patient’s bloodstream during dialysis to reduce the likelihood of blood clotting. However, repeated addition of large amounts of heparin can lead to organ failure and other long-term complications. Some specialized products available on the market use heparin immobilized directly on the membrane surface to reduce the amount of heparin injected. However, due to expensive production and complex handling, these productsare only used in high-risk patients. Therefore, this work aims to develop methods for the heparinization of standard products. For this purpose, conventional polyethersulfone dialysis membranes are functionalized subsequently or during membrane production for subsequent heparinization without adversely affecting the membrane properties. In particular, cost-effective single-step fabrication processes, such as the chemistry-in-a-spinneret approach or blending of additives into the polymer solution, are in focus for the formation of functionalized membranes. Both the subsequent coating and the in-situ functionalization with polydopamine allow heparin binding to the membrane surface. The coated membranes exhibit higher permeability while maintaining selectivity for blood components. X-ray photoelectronspectroscopy and thermogravimetric analyses demonstrate the in-situ functionalization with polydopamine. Permeability measurements indicate successful membrane heparinization. In addition, alternatives to dopamine, the so-called dopamine analogues, have been investigated, which are cost-effective for large-scale applications such as dialysis membrane coating. Cell culture tests show no toxicity, and further studies show no adverse difference from dopamine-coated membrane surfaces. In addition, the dopamine analogues coating has a significant amount of subsequently immobilized active heparin. Chitosan, both as a coating and as an additive in the membrane structure, offers the possibility to bind heparin ionically. Surface characterizations show effective chitosan immobilization. In addition, hemocompatibility tests with whole blood confirm successful heparinization. Cross-linking of glutaraldehyde with amino groups during membrane formation allows the production of a positively charged selective layer that can ionically bind heparin. Surface charges, as well as albumin adsorption, show successful cross-linking at the membrane surface. Regardless of the amine sources, both membranes exhibit a significant amount of stably bound active heparin.The investigated material systems can improve hemocompatibility by heparinization of the membrane surface. Especially the single-step fabrication processes allow an uncomplicated use of already existing hollow fiber spinning lines.

OpenAccess:
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