Sodium [$^{18}F$]Fluoride positron emission tomography for non-invasive identification of micro-calcifications as marker of atherosclerotic plaque vulnerability

Florea, Alexandru; Mottaghy, Felix; Kiessling, Fabian

doi:10.18154/RWTH-2023-02561

Sodium [$^{18}F$]Fluoride positron emission tomography for non-invasive identification of micro-calcifications as marker of atherosclerotic plaque vulnerability

Florea, Alexandru^RWTH*

2023

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Dr.med. Alexandru Florea

ImpressumAachen : Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen 2023

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2023. - Dissertation, Maastricht University, 2023

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University. - Cotutelle-Dissertation

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Mottaghy, Felix (Thesis advisor)^RWTH* ; Kiessling, Fabian (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2023-02-16

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2023-02561
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/953255/files/953255.pdf

Einrichtungen

Klinik und Lehrstuhl für Nuklearmedizin (532500-2 ; 934510)

Projekte

INTRICARE - International Network for Training on Risks of vascular Intimal Calcification And roads to Regression of cardiovascular diseasE (722609) (722609)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Ziel: Trotz der neuesten medizinischen Fortschritte bleiben Herz-Kreislauf-Erkrankungen weltweit die häufigste Todesursache. Angesichts der hohen Sensitivität und Spezifität von Na[18F] und [68Ga]Ga-Pentixafor für kardiovaskuläre Verkalkungen bzw. Entzündungen und der positiver neuer Daten zu Vitamin K auf die vaskuläre Gesundheit war es das Ziel dieser Arbeit, die Fähigkeit beider Tracer zur Überwachung des Krankheitsverlaufs und der Vitamin-K-Therapie zu bewerten. Methodik: Kapitel I enthielt eine allgemeine Einführung. Kapitel II identifizierte nach einer strukturierten PubMed-Recherche Na[18F]F PET als die geeignetste Technik zum Nachweis von Mikroverkalkung. Nach Darstellung der Vor- und Nachteile verfügbarer Behandlungen erwies sich die Vitamin-K-Supplementierung als mögliche, sichere und kosteneffektive Option zur Hemmung der Gefäß(mikro)verkalkung. In Kapitel III wurde eine unitäre Studie an atherosklerotischen Mäusen durchgeführt, um die Fähigkeit von Na[18F]F PET/CT zur Überwachung der Therapie und des Krankheitsverlaufs sowie von Vitamin K zur Hemmung der Gefäßverkalkung zu bewerten. In Kapitel IV wurde eine prospektive, doppelblinde, Placebo kontrollierte Machbarkeitsstudie erstellt, um die Übertragbarkeit der Ergebnisse aus der Tierstudie auf den Menschen zu untersuchen, wobei ein PET/MRT-Hybrid verwendet wurde. In Kapitel V wurde die Durchführbarkeit der Überwachung des Plaque-Entzündungsstatus mit [68Ga]Ga-Pentixafor präklinisch untersucht. Ergebnisse: Nach der Auswahl von Na[18F]F PET als Mittel zur gezielten Untersuchung von Gefäßverkalkungen und Vitamin K zur Behandlung wurde der präklinische Versuch gestartet. Bei Mäusen, die mit Warfarin (d. h. einem Vitamin-K-Hemmer) behandelt wurden, zeigten sich auf dem CT punktuelle Verkalkungen in der proximalen Aorta. Alle Punkte entsprachen dichten Mineralisierungen in der von-Kossa-Färbung. Bei Mäusen mit fortgeschrittener Atherosklerose traten keine punktuelle Verkalkungen auf, jedoch wurde weiterhin eine Na[18F]F-Aufnahme festgestellt, was auf das Vorhandensein von Mikroverkalkungen hindeutet. Nach der Kontrollgruppe wiesen die mit Vitamin K behandelten Tiere die geringste Na[18F]F-Aufnahme auf, was auf die schützende Wirkung von Vitamin K hindeutet. Die Ergebnisse der präklinischen Studie werden in der klinischen Studie INTRICATE getestet, deren primärer Zeil die zeitliche Veränderung der Na[18F]F-Aufnahme in der humanen Halsschlagader-Atherosklerose in der Behandlungsgruppe (d. h. mit Vitamin K) und in der Placebo-Gruppe ist. [68Ga]Ga-Pentixafor scheint in der Lage zu sein, entzündliche Veränderungen in der Morphologie der atherosklerotischen Plaques korrekt zu erkennen. Schlussfolgerungen: Diese These spricht für die Anwendbarkeit von Na[18F]F- und [68Ga]Ga-Pentixafor-PET-Untersuchung zur Überwachung des Verlaufs und der Behandlung atherosklerotischer Plaques und dient gleichzeitig als Argument für die Erhöhung der empfohlenen Tagesdosis von Vitamin K.

Aims: Despite recent medical advances, cardiovascular disease remains the leading cause of death worldwide. Given the high sensitivity and specificity of Na[18F]F and [68Ga]Ga-Pentixafor for cardiovascular calcifications and inflammation respectively and positive emerging data of vitamin K on vascular health, the aim of this thesis was to assess the ability of both tracers to monitor disease progression and therapy with vitamin K.Materials and methods: Chapter I provided a general introduction. Chapter II identified Na[18F]F PET as the most suitable technique for detecting micro-calcification, after a structured PubMed search. Presenting the pros and cons of available treatments, vitamin K supplementation emerged as a possible safe and cost-effective option to inhibit vascular (micro)-calcification. In Chapter III, a unitary atherosclerotic mouse trial was designed to assess the ability of Na[18F]F PET/CT to monitor therapy and disease progression and of vitamin K to inhibit vascular calcification. In Chapter IV, a prospective double-blind placebo-controlled feasibility study was created to investigate the practicability of the results from the animal study in the human situation, using a hybrid PET/MRI. In Chapter V, the feasibility of monitoring plaque inflammatory status using [68Ga]Ga-Pentixafor was preclinically assessed.Results and discussion: After selecting Na[18F]F PET as a mean to image vascular (micro-)calcifications and Vitamin K to treat it, the preclinical trial was started. Here mice treated with Warfarin (i.e., a Vitamin K inhibitor) presented spotty calcifications on the CT in the proximal aorta. All the spots corresponded to dense mineralisations on the von Kossa staining. Mice with an advanced atherosclerosis did not develop spotty calcifications, however Na[18F]F uptake was still observed, suggesting the presence of micro-calcifications. After the control, the Vitamin K treated animals had the lowest Na[18F]F uptake, suggestion its protective role. The results of the preclinical study will be tested in the INTRICATE clinical trial, where the primary endpoint is the temporal change of Na[18F]F uptake in human carotid artery atherosclerosis of the treatment arm (i.e., with vitamin K) and the placebo arm. [68Ga]Ga-Pentixafor seems to be able to correctly detect inflammatory changes in the atherosclerotic plaque morphology.Conclusion: This thesis argues for the practicability of Na[18F]F and [68Ga]Ga-Pentixafor PET to monitor atherosclerotic plaque progression and treatment, while serving as an argument for the increase in the recommended daily dose of vitamin K.

OpenAccess:
PDF
(additional files)