Regulation of A$_{1}$ adenosine receptor availability in the human brain with regard to sleep : sex differences and the effect of habitual coffee consumption

Foerges, Anna Linea; Kampa, Björn M.; Müller, Frank; Elmenhorst, David

doi:10.18154/RWTH-2023-09778

Regulation of A$_{1}$ adenosine receptor availability in the human brain with regard to sleep : sex differences and the effect of habitual coffee consumption

Foerges, Anna Linea^RWTH*

2023

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Anna Linea Foerges, M.Sc.

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2023

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2023

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Kampa, Björn M. (Thesis advisor)^RWTH* ; Elmenhorst, David (Thesis advisor) ; Müller, Frank (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2023-08-09

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2023-09778
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/971692/files/971692.pdf

Einrichtungen

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Adenosin und seine zerebralen Rezeptoren, wie der A1-Adenosinrezeptor (A1AR), sind an der Regulierung der Schlaf-Wach-Homöostase beteiligt. Es gibt Hinweise auf eine wechselseitige Beziehung zwischen der A1AR-Regulation und dem Schlafverhalten. Geschlechtsspezifische Unterschiede im Schlaf-Wach-Zyklus wurden in Bezug auf die Schlafdauer, -effizienz und -phase festgestellt. Daher wurden die Geschlechtsunterschiede in der A1AR-Verfügbarkeit bei ausgeruhten Probanden untersucht. Darüber hinaus ruft Koffein seine stimulierende Wirkung bei Schlafverlust durch einen nicht-selektiven Antagonismus an Adenosinrezeptoren hervor. Daher wurde die Wirkung von wiederholtem Kaffeekonsum während chronischer Schlafeinschränkung und anschließender Kaffeeabstinenz nach Erholungsschlaf auf die Regulierung der zerebralen A1AR-Verfügbarkeit beim Menschen untersucht und ob dies die temporäre Wirkung von Koffein auf die Leistungsfähigkeit bei chronischer Schlafeinschränkung erklärt. Die [18F]CPFPX-Positronenemissionstomographie (PET) wurde zur Quantifizierung der A1AR-Verfügbarkeit im menschlichen Gehirn verwendet, die durch das Bindungspotenzial (BPND) und das Verteilungsvolumen (VT) angegeben wird. In der ersten Analyse wurden die PET-Daten von 20 Frauen und 30 Männern mittels einer multivariaten Varianzanalyse verglichen. In der zweiten Analyse wurden die PET-Daten nach der Exposition unter ausgeruhten (3 Nächte á 8 h Schlaf), chronisch schlafeingeschränkten (5 Nächte á 5 h Schlaf) und erholten (eine Nacht mit 8 h Schlaf) Bedingungen erfasst. Während der Schlafeinschränkung konsumierten die Teilnehmer entweder normalen (Koffeingruppe; n = 19) oder entkoffeinierten Kaffee (Placebogruppe; n = 17). Der Koffeingehalt im Speichel wurde wiederholt bestimmt, und die kognitive Leistungsfähigkeit viermal täglich sowie während der PET-Scans gemessen. Die A1AR-Verfügbarkeit wurde zwischen und innerhalb der Gruppen über alle Scans hinweg verglichen. In der Koffeingruppe wurde die A1AR-Belegung mit Hilfe des Lassen-Plots geschätzt und mit der Leistungsveränderung zwischen ausgeruhten und chronisch schlafeingeschränkten Bedingungen korreliert. Der Zusammenhang zwischen dem Plasmaspiegel von Koffein und der Stärke seiner neurologischen Auswirkungen wurde auf Gruppenebene untersucht. Bei der ersten Analyse waren die BPND-Werte bei den Frauen um 12 % - 29 % höher als bei den Männern, jedoch unterschieden sich die VT-Werte nicht. Bei Frauen korrelierte die Schlaflatenz negativ und die -effizienz positiv mit der A1AR-Verfügbarkeit in den meisten Hirnregionen, bei Männern gab es einen solchen Zusammenhang nicht. Die zweite Analyse zeigte, dass die A1AR-Verfügbarkeit nach chronischer Schlafeinschränkung in Kombination mit wiederholtem Kaffeekonsum reduziert war, aber nach Koffeinabstinenz und Erholungs-schlaf wieder die Ausgangswerte erreichte. In der Placebogruppe änderte sich die A1AR-Verfügbarkeit über die Scans hinweg nicht. Die Einnahme von normalem Kaffee führte zu einer dosisabhängigen Verdrängung von [18F]CPFPX am A1AR von durchschnittlich 19 %. Die A1AR-Besetzung korrelierte nicht mit den während der PET-Scans aufgezeichneten Leistungsveränderungen. Die Differenzen zwischen den Gruppenmittelwerten der Leistungs-änderungen zu den einzelnen Zeitpunkten der Leistungstests korrelierten positiv mit den Differenzen zwischen den Gruppenmittelwerten der Koffeinplasmaspiegel zu den einzelnen Zeitpunkten der Leistungstests.Zusammenfassend deutet die erste Analyse an, dass die Regulierung der A1AR-Verfügbarkeit im menschlichen Gehirn selbst unter ausgeruhten Bedingungen geschlechtsspezifischen Unterschieden unterliegen könnte, welche die bekannten Geschlechtsunterschiede im Schlafverhalten teilweise erklären. Die zweite Analyse deutet an, dass weder eine chronische Schlafeinschränkung noch die Kombination mit wiederholtem Kaffeekonsum zu einer dauerhaften Veränderung in der Regulation der zerebralen A1AR-Verfügbarkeit führt. Die Ergebnisse deuten zudem darauf hin, dass die verhaltensbezogenen Wirkungen von Koffein zum Teil durch A1AR vermittelt werden.

Adenosine and its cerebral receptors, A1 adenosine receptor (A1AR) and A2A adenosine receptor, are modulators of the sleep-wake cycle and are involved in the regulation of the sleep-wake homoeostasis. There is evidence for a reciprocal relationship between A1AR regulation and sleep behaviour. Sex-specific differences have been reported in the sleep-wake cycle in terms of sleep duration, sleep efficiency, and sleep phase. Therefore, sex differences in A1AR availability in healthy well-rested subjects were investigated. Furthermore, caffeine evokes its stimulating effect in sleep loss through non-selective antagonism at adenosine receptors. Thus, the effect of repeated coffee consumption during chronic sleep restriction and subsequent coffee abstinence after recovery sleep on the regulation of cerebral A1AR availability were investigated in humans and whether this explains the temporary effect of caffeine on performance in chronic sleep restriction.[18F]CPFPX positron emission tomography (PET) was used to quantify A1AR availability indicated by binding potential (BPND) and distribution volume (VT) in human brains. In the first analysis, PET data of 20 females and 30 males were compared using one-way multivariate analysis of variance (MANOVA) and post hoc independent two-tailed t-test. In the second analysis, PET data were acquired after exposure to rested (3 nights with 8 h time in bed, chronically sleep restricted (5 nights with 5 h time in bed), and recovery (one night with 8 h time in bed) conditions. During chronic sleep restriction, participants either consumed regular coffee (caffeine group; n = 19) or decaffeinated coffee (placebo group; n = 17). Caffeine levels in saliva were determined repeatedly and cognitive performance based on psychomotor vigilance test (PVT), letter and visuo-spatial n-back tasks was measured four times a day and during PET scans. Cerebral A1AR availability was compared between and within groups across all scans. In the caffeine group, A1AR occupancy was estimated using Lassen plot and correlated with the change in performance between rested and chronically sleep restricted conditions. The relationship between caffeine plasma levels and the strength of its neurobehavioral effects was examined at the group level.Regarding analysis #1, regional BPND were 12 % - 29 % higher in females than in males. VT values did not differ between sexes. In women, sleep latency correlated negatively and sleep efficiency positively with A1AR availability in most brain regions. Sleep variables did not correlate with regional A1AR availability in males. Analysis #2 showed that cerebral A1AR availability was reduced after chronic sleep restriction in combination with repeated coffee consumption but returned to baseline values after caffeine abstinence and recovery sleep. In the decaffeinated group, A1AR availability did not change across scans. The repeated administration of regular coffee resulted in dose-dependent displacement of [18F]CPFPX and a corresponding A1AR occupancy of 19 % on average. A1AR occupancy did not correlate with changes in PVT performance (relative to baseline) recorded during PET scans. For the PVT and letter n-back task, the differences between the group means at each time point (of performance testing) for performance changes (relative to baseline) and the differences between the group means at each time point (of performance testing) for caffeine plasma levels were positively correlated.In conclusion, analysis #1 suggest that the regulation of A1AR availability in the human brain may be subject to sex-specific differences even under well-rested conditions. Considering the involvement of the adenosine system in sleep-wake regulation, these findings could to some extent explain the known differences in sleep behaviour between females and males. The results of analysis #2 suggest that neither chronic sleep restriction for 5 days nor combination with repeated coffee consumption results in a persistent change in the regulation of cerebral A1AR availability. Combining the findings that A1AR occupancy is primarily dependent on caffeine plasma levels and that the strength of the effect of caffeine in counteracting sleep loss-induced cognitive impairments is also related to caffeine plasma levels suggests that the neurobehavioral effects of caffeine are mediated in party by A1AR.

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