&quot;Vascular calcification in chronic kidney disease: vitamin K deficiency and new mediators&quot;

de la Puente Secades, Sofia; Schurgers, L.; Jankowski, Joachim; Blank, Lars M.

doi:HT030394428

"Vascular calcification in chronic kidney disease: vitamin K deficiency and new mediators"

de la Puente Secades, Sofia^RWTH*

2023 & 2024

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von MSc. Sofía de la Puente-Secades

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2023

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2023

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2024

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Blank, Lars M. (Thesis advisor)^RWTH* ; Jankowski, Joachim (Thesis advisor)^RWTH* ; Schurgers, L. (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2023-10-17

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2023-10063
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/972236/files/972236.pdf

Einrichtungen

Projekte

CaReSyAn - Combatting the CardioRenal Syndrome: towards an integrative Analysis to reduce cardiovascular burden in chronic kidney disease (764474) (764474)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Diese Arbeit fokussiert sich auf die vaskuläre Kalzifikation bei chronischer Nierenerkrankung (CKD). Dabei wurden die Gründe für den Mangel an dem vaskulären Kalzifikations-Hemmer Vitamin K bei diesen Patienten analysiert und darüber hinaus neue Mediatoren dieses pathologischen Prozesses untersucht. Im ersten Teil der Arbeit konnten wir in CKD-Tiermodellexperimenten beobachten, dass die Aufnahme der Isoform MK4 von Vitamin K2 im Rahmen von CKD im Gegensatz zu Vitamin K1 deutlich reduziert ist. Dies zeigt neue Therapierichtungen auf, um den absoluten oder relativen (funktionellen) Vitamin-K-Mangel bei CKD-Patienten durch Supplementierungstherapien zu behandeln. Darüber hinaus fanden wir im CKD-Rattenmodell eine Abnahme der Proteinkonzentration der Enzyme HMGCR, VKORC1 und NQO1, welche negativ mit dem Grad der Kalzifikation in den Nieren korreliert. Diese Enzyme sind an den Vitamin-K-Prozessen beteiligt: HMGCR wird für die Umwandlung von Vitamin K1 in Vitamin K2 benötigt, und VKORC1 und NQO1 sind am Vitamin-K-Recycling-Zyklus beteiligt; daher könnte eine Abnahme dieser Enzyme in direktem Zusammenhang mit dem bei CKD-Patienten festgestellten Vitamin-K-Mangel stehen. Weitere Studien zur Klärung der Reduzierung der Expression dieser Enzyme bei CKD sollten adressiert werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde ein neuartiger Hemmstoff für vaskuläre Kalzifikation, "VIF", gefunden. VIF hat eine potente Wirkung zur Hemmung der Kalzifikation in in vitro, ex vivo und in vivo Modellen gezeigt. Der zugrundeliegende Mechanismus wurde in dieser Arbeit beschrieben: VIF ist in der Lage die Produktion von ROS und die Sekretion von Entzündungszytokinen zu verringern und somit die Entwicklung von Kalzifikationswegen zu vermeiden. Der Kalziumsensing Rezeptor ist der Bindungspartner von VIF, so dass angenommen wird, dass VIF als Kalzimimetikum dieses Rezeptors wirkt, was zu einem besseren Ergebnis bei der Kalzifikation führt. Die Ergebnisse dieser Arbeit haben neue Gründe für den Vitamin-K-Mangel bei CKD-Patienten aufgedeckt, die bei der Supplementierung in der Klinik berücksichtigt werden sollten, um ein besseres Ergebnis der Therapie zu erzielen. Darüber hinaus haben wir einen neuen Mediator der vaskulären Kalzifikation gefunden, der neue Möglichkeiten für die Entwicklung von Medikamenten bei Patienten mit einem höheren Risiko für diesen pathologischen Mechanismus, wie zum Beispiel CKD-Patienten, eröffnen könnte.

This thesis focuses on vascular calcification in chronic kidney disease. Therefore, an explanation for the deficiency of the vascular calcification inhibitor vitamin K in these patients was investigated, and in addition, new mediators in this pathological process were studied. In the first part of the thesis, we could observe in CKD animal model experiments that intake of the vitamin K2 isoform MK4 is significantly reduced in the context of CKD, in contrast to vitamin K1. This reveals novel directions of therapy to treat the absolute or relative (functional) vitamin K deficiency in CKD patients by supplementation therapies. Furthermore, at the protein level we found a decrease in the enzymes HMGCR, VKORC1 and NQO1 in our CKD rat model, which negatively correlates with the degree of calcification in the kidneys. These enzymes are involved in vitamin K related processes: HMGCR is needed for the conversion of vitamin K1 to vitamin K2, and VKORC1 and NQO1 are involved in the vitamin K recycling cycle; therefore, a decrease in these enzymes might be directly linked to the deficiency of vitamin K found in CKD patients. Further studies to elucidate the decrease in the expression of these enzymes in CKD should be addressed. In the second part of the thesis, a novel inhibitor of vascular calcification was found “VIF”. VIF has proven to be a potent inhibitor of vascular calcification in in vitro, ex vivo and in vivo models. The underlying mechanism has been described in this thesis: VIF is able to reduce the production of ROS, and the secretion of inflammatory cytokines and therefore, to impede the progression of calcification pathways. Calcium-sensing receptor is the VIF binding partner, so VIF is suggested to act as a calcimimetic of this receptor, leading to a more positive calcification outcome. The results of this thesis revealed new reasons behind the vitamin K deficiency in CKD patients. These should be taken into account in the supplementation approaches in clinic for a better outcome of the therapy. In addition, we have found a new mediator of vascular calcification, that could open new opportunities for the development of drugs in patients with a higher risk of this pathological mechanism like CKD patients.

OpenAccess:
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