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000981366 001__ 981366 000981366 005__ 20241203133437.0 000981366 0247_ $$2HBZ$$aHT030693848 000981366 0247_ $$2Laufende Nummer$$a43070 000981366 0247_ $$2datacite_doi$$a10.18154/RWTH-2024-02968 000981366 037__ $$aRWTH-2024-02968 000981366 041__ $$aEnglish 000981366 082__ $$a570 000981366 1001_ $$0P:(DE-588)1323218262$$aJäpel, Ronald$$b0$$urwth 000981366 245__ $$aOvercoming hurdles in the development of chromatographic models$$cvorgelegt von Ronald Colin Jäpel, M.Sc.$$honline 000981366 246_3 $$aÜberwindung von Hürden bei der Entwicklung von Chromatographiemodellen$$yGerman 000981366 260__ $$aAachen$$bRWTH Aachen University$$c2023 000981366 260__ $$c2024 000981366 300__ $$a1 Online-Ressource : Illustrationen 000981366 3367_ $$02$$2EndNote$$aThesis 000981366 3367_ $$0PUB:(DE-HGF)11$$2PUB:(DE-HGF)$$aDissertation / PhD Thesis$$bphd$$mphd 000981366 3367_ $$2BibTeX$$aPHDTHESIS 000981366 3367_ $$2DRIVER$$adoctoralThesis 000981366 3367_ $$2DataCite$$aOutput Types/Dissertation 000981366 3367_ $$2ORCID$$aDISSERTATION 000981366 502__ $$aDissertation, RWTH Aachen University, 2023$$bDissertation$$cRWTH Aachen University$$d2023$$gFak01$$o2023-11-02 000981366 500__ $$aVeröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2024 000981366 5203_ $$aPräparative Chromatographie wird in großem Umfang für die Reinigung von biopharmazeutischen Proteinen eingesetzt, kann aber bei der Produktion und Prozessentwicklung einen erheblichen Kosten- und Zeitfaktor darstellen. Diese Kosten und der Zeitaufwand können durch modellgestützte Optimierungen begrenzt werden, wodurch das experimentelle Screening auf die wichtigsten Betriebsbedingungen reduziert werden kann. Die Erstellung eines nützlichen chromatographischen Modells ist jedoch mit zahlreichen Herausforderungen verbunden, wie z. B. einem hohen Computerrechenaufwand während der Modellkalibrierung, einer hohen Variabilität innerhalb der experimentellen Datensätze und Diskrepanzen zwischen den Modellannahmen und den experimentellen Realitäten. Ziel dieser Arbeit ist es, den Prozess der Modellerstellung zu erleichtern, indem diese Herausforderungen untersucht und Verbesserungsmöglichkeiten angeboten werden. Die lange Berechnungszeit während der Modellkalibrierung wurde durch die Implementierung eines neuartigen Kalibrierungsalgorithmus auf der Grundlage der Bayes'schen Optimierung reduziert. Die Anpassung eines vollständigen Modellparametersatzes auf der Grundlage eines typischen experimentellen Datensatzes war mit dem neuen BayesOpt-Algorithmus ~10-mal schneller als mit dem Industriestandard-Algorithmus (Gradientenverfahren) unter Verwendung eines einzelnen CPU-Kerns (46 Minuten gegenüber 478 Minuten). Da der Kalibrierungsalgorithmus während der Modellerstellung vielfach durchgeführt werden muss, um verschiedene Modellannahmen und Setup-Optionen zu vergleichen, und dies oft auf einigen Datensätzen, stellt diese Beschleunigung eine signifikante und relevante Verbesserung der Zugänglichkeit von chromatographischen Modellen dar. Mithilfe dieses Kalibrierungsalgorithmus wurden Modelle für Ionenaustauschchromatographie auf der Grundlage mehrerer experimenteller Datensätze erstellt. Potenzielle Quellen für Modellfehler wurden aufgedeckt und Verbesserungsansätze wurden vorgeschlagen. Schließlich wurde eine Schlüsselannahme innerhalb eines Modells für Hydrophobe Interaktionschromatographie in Frage gestellt, da sie zu unrealistischen Modellvorhersagen führte. Es wurden zwei alternative Modelle vorgeschlagen, implementiert und anhand von in silico und experimentellen Datensätzen bewertet. Die neuen Modelle vermieden die unrealistischen Vorhersagen und übertrafen gleichzeitig das ursprüngliche Modell auf zwei von drei experimentellen Datensätzen. Zusammengenommen haben diese Fortschritte das Potential die Geschwindigkeit und die Erfolgswahrscheinlichkeit bei der Erstellung von Chromatographiemodellen erheblich zu verbessern.$$lger 000981366 520__ $$aChromatography is widely used for the purification of biopharmaceutical proteins but can be a major cost driver and time factor during production and process development. Such costs and time requirements can be limited by the model-driven optimization of chromatographic separation, which reduces experimental screening to the most relevant operational conditions. However, the establishment of a useful chromatographic model poses multiple challenges, such as high computational demands during model calibration, high variability within the experimental datasets, and discrepancies between model assumptions and experimental realities. This thesis aims to ease the model establishing process by investigating these challenges and offering options for improvement. The long computation time during model calibration was reduced with the implementation of a novel calibration algorithm based on Bayesian optimization, called BayesOpt. The fitting of a complete model parameter set based on a typical experimental dataset was ~10-fold faster with the new BayesOpt than the industry standard gradient descent algorithm using a single CPU core (46 min vs 478 min). This drastically improved the model calibration workflow, during which the model calibration algorithm has to be run frequently, as multiple datasets have to be calibrated multiple times to compare different model assumptions and setup-options. Using this calibration algorithm, chromatographic models were created based on several experimental ion exchange chromatography datasets. Potential sources for model errors were discovered and mitigation strategies were suggested. Lastly, a key assumption within a model for hydrophobic interaction chromatography was challenged, as it led to unrealistic model predictions. Two alternative models were proposed, implemented, and evaluated on in silico and experimental datasets. The new models were found to have eliminated the unrealistic predictions while also outperforming the original model on two out of three experimental datasets. Together, these advancements can offer substantial increases for the speed and probability of success of setting up chromatographic models.$$leng 000981366 588__ $$aDataset connected to Lobid/HBZ 000981366 591__ $$aGermany 000981366 653_7 $$aBayesian optimization 000981366 653_7 $$achromatography 000981366 653_7 $$amodel calibration 000981366 653_7 $$amodelling 000981366 653_7 $$asimulation 000981366 7001_ $$0P:(DE-82)IDM00458$$aBuyel, Johannes Felix$$b1$$eThesis advisor$$urwth 000981366 7001_ $$0P:(DE-82)IDM00040$$aBlank, Lars M.$$b2$$eThesis advisor$$urwth 000981366 8564_ $$uhttps://publications.rwth-aachen.de/record/981366/files/981366.pdf$$yOpenAccess 000981366 8564_ $$uhttps://publications.rwth-aachen.de/record/981366/files/981366_source.docx$$yRestricted 000981366 909CO $$ooai:publications.rwth-aachen.de:981366$$pdnbdelivery$$pdriver$$pVDB$$popen_access$$popenaire 000981366 9141_ $$y2023 000981366 915__ $$0StatID:(DE-HGF)0510$$2StatID$$aOpenAccess 000981366 9101_ $$0I:(DE-588b)36225-6$$6P:(DE-588)1323218262$$aRWTH Aachen$$b0$$kRWTH 000981366 9101_ $$0I:(DE-588b)36225-6$$6P:(DE-82)IDM00458$$aRWTH Aachen$$b1$$kRWTH 000981366 9101_ $$0I:(DE-588b)36225-6$$6P:(DE-82)IDM00040$$aRWTH Aachen$$b2$$kRWTH 000981366 9201_ $$0I:(DE-82)162910_20140620$$k162910$$lLehrstuhl für Molekulare Biotechnologie$$x0 000981366 9201_ $$0I:(DE-82)160000_20140620$$k160000$$lFachgruppe Biologie$$x1 000981366 961__ $$c2024-04-03T13:06:25.059206$$x2024-03-09T11:09:46.944744$$z2024-04-03T13:06:25.059206 000981366 980__ $$aI:(DE-82)160000_20140620 000981366 980__ $$aI:(DE-82)162910_20140620 000981366 980__ $$aUNRESTRICTED 000981366 980__ $$aVDB 000981366 980__ $$aphd 000981366 9801_ $$aFullTexts