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000987345 1001_ $$0P:(DE-588)1333568940$$aIshaqat, Aman Aref Mousa$$b0$$urwth
000987345 245__ $$aNucleic acid delivery : from ultrasound-triggered release to autonomous systems$$cvorgelegt von Master of Science Aman Aref Mousa Ishaqat$$honline
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000987345 500__ $$aVeröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University
000987345 5203_ $$aWirkstoffabgabe spielt eine entscheidende Rolle bei der effektiven Behandlung verschiedener Krankheiten. Allerdings stehen konventionelle systemische Wirkstoffabgabesysteme im Hinblick auf die Aufrechterhaltung präziser Arzneimittelkonzentrationen und der Minimierung von Nebenwirkungen vor Herausforderungen. Diese Herausforderungen können durch die Gestaltung und Verfeinerung intelligenter reaktiver Wirkstoffabgabesysteme überwunden werden, die von verschiedenen endogenen und exogenen Stimuli gesteuert werden können.In dieser Arbeit widmen wir uns zwei innovativen Strategien für kontrollierte, bedarfsgesteuerte Wirkstoffabgabe unter Verwendung von Ultraschall und Enzymen als physikalische und chemische Trigger. Ultraschall hebt sich aufgrund seiner tiefen Gewebedurchdringung und nicht-invasiven Anwendbarkeit in biologischen Umgebungen als herausragender Trigger hervor, wodurch er andere physikalische Trigger wie Licht, Magnetfelder und Temperatur übertrifft. Die einzigartige Fähigkeit von Ultraschall, mechanische Energie auf molekularer Ebene gezielt in produktive chemische Reaktionen umzuwandeln, inspirierte uns, Prinzipien der Polymermechanochemie zu adaptieren und in biomedizinische Anwendungen zu übersetzen. Um die Herausforderung der in der Polymermechanochemie typischerweise hohen Energielevel von Ultraschall zu überwinden, entwickeln wir einen Wirkstoffträger, der von Natur aus auf geringe Intensität (d. h. räumlicher und zeitlicher Mittelwert der Intensität (IP) unter 720 mW∙cm-2) und hohe Frequenzen (4-12 MHz) von medizinischem Bildgebungs-Ultraschall reagiert. Unser mechanoreaktives Wirkstoffabgabesystem, bestehend aus DNA-Nanostrukturen, dient als modulares Gerüst zur Abgabe verschiedener DNA- und RNA-basierter therapeutischer Nukleinsäuren. Wir charakterisieren unser System umfassend, untersuchen seine mechanischen Eigenschaften und erforschen den zugrundeliegenden Mechanismus der Ultraschallreaktivität. Wir zeigen die erfolgreiche Abgabe von CpG-Oligodesoxynukleotiden, die zu einer kontrollierten Immunstimulation in verschiedenen Zellkulturmodellen führt. Darüber hinaus validieren wir unser Arzneimittelabgabesystem in einem gesunden Tiermodell für Immunstimulation in vivo und kreieren damit eine beispiellose Anwendung der Polymermechanochemie in lebenden Organismen. Zusätzlich zeigen wir die Abgabe von kleinen eingreifenden RNA-Oligonukleotiden als zweites Frachtgut, was zu kontrolliertem Gen-Knockdown in Zellkulturversuchen führt. Wir glauben, dass diese wegweisende Arbeit unser mechanomechanisch reaktives Wirkstoffabgabesystem als universelle Plattform positioniert, die für die Beladung mit anderen Arten von Frachtgut, wie kleinen Molekülen und Proteinen, geeignet ist, und somit ihr Potenzial in grundlegender und therapeutischer Forschung weiter ausbaut. In der zweiten Strategie liegt unser Fokus darauf, DNA-Schaltkreise zu entwerfen, die durch die enzymatische Aktivität von Exonukleasen aktiviert werden können, um eine präzise Kontrolle über die Abgabe von CpG-Oligodesoxynukleotiden in vitro zu ermöglichen. Diese auf DNA basierenden Nanosysteme sind vorprogrammiert, um ein bestimmtes pharmakokinetisches Profil zu erreichen, das durch eine akute und robuste immunstimulierende Reaktion charakterisiert ist, im Gegensatz zu einem System ohne kontrollierte Wirkstoffabgabe, das eine langsame und verzögerte Reaktion zeigt. Darüber hinaus haben wir den DNA-Schaltkreis in ein dissipatives System umgewandelt, das durch mehrere Zyklen von Aktivierung/Deaktivierung charakterisiert ist und außerhalb des thermodynamischen Gleichgewichts arbeitet. Solche Systeme sollen eine autonome Kontrolle erreichen und ermöglichen eine nahtlose Interaktion und Reaktion mit der biologischen Umgebung bei minimaler externer Intervention. Wir gehen davon aus, dass dieser Ansatz den Weg für maßgeschneiderte Wirkstoffabgabesysteme ebnet, bei denen eine harmonische Interaktion zwischen Aktivierungs- und Hemmungsreaktionen von entscheidender Bedeutung ist.$$lger
000987345 520__ $$aDrug delivery plays a crucial role in effectively managing diverse medical conditions. However, conventional systemic drug delivery methods face challenges related to maintaining precise drug concentrations and minimizing side effects. These hurdles can be addressed through the design and refinement of smart responsive drug delivery systems that can be controlled by different types of endogenous and exogenous stimuli.In this work, we present two innovative strategies for achieving controlled on-demand drug delivery, employing ultrasound and enzymes as physical and chemical triggers, respectively. Ultrasound emerges as a standout trigger due to its deep tissue penetration and non-invasive applicability in biological environments, surpassing other physical triggers such as light, magnetic fields and temperature. The unique ability of ultrasound to convert mechanical energy into productive work at the molecular level inspired us to adapt principles developed in the field of polymer mechanochemistry and translate them into biomedical applications. Overcoming the challenge associated with the typically high energy levels of ultrasound in polymer mechanochemistry, we develop a carrier that inherently responds to low-intensity (i.e., spatial-peak temporal-average intensity (IP) below 720 mW∙cm-2) and high frequency (4 -12 MHz) medical imaging US.Our mechanoresponsive drug delivery system, constructed from DNA nanomaterial, serves as a versatile scaffold for delivering various therapeutic nucleic acids, both DNA- and RNA-based. We characterize our system extensively, investigate its mechanical properties and evaluate the underlying mechanism of ultrasound responsiveness. We demonstrate successful delivery of CpG oligodeoxynucleotides leading to controlled immunostimulation in different cell culture models. Moreover, we validate our drug delivery system in healthy animal immunostimulation model in vivo, marking an unprecedented application of polymer mechanochemistry in living organisms. Additionally, we demonstrate the delivery of small interfering RNA oligonucleotides as a second cargo, resulting in controlled gene knockdown in cell culture experiments. We believe that this pioneering work positions our mechanochemically responsive drug delivery system as a universal platform, poised for loading other types of cargo, such as small molecules and proteins, further expanding its potential applications in fundamental and therapeutic research. In the second strategy, our focus is to design DNA circuits that can be activated by the enzymatic activity of exonucleases, facilitating a precise control over the delivery of CpG oligodeoxynucleotides in vitro. These DNA-based nanosystems are pre-programmed to achieve distinct pharmacokinetic profile, characterized with an acute and robust immunostimulatory response, in contrast to a system lacking controlled drug release, which exhibited a slow and delayed response. Furthermore, we transformed the DNA circuit into a dissipative system, characterized by multiple cycles of activation/deactivation, operating out-of-equilibrium. Such systems are envisioned to achieve autonomous control, allowing it to seamlessly interact with and respond to the biological milieu, requiring minimal external intervention. We believe this approach paves the path for tailored drug delivery systems, in which a harmonious interplay between activation and inhibition responses becomes paramount.$$leng
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