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000990890 245__ $$aHigh performance computing-based QM/MM simulations for drug design: application to the non-invasive diagnosis of IDH1-associated glioma$$cvorgelegt von Bharath Raghavan, M.S.$$honline
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000990890 5203_ $$aStrukturbasiertes Wirkstoffdesign und Molekulardynamik (MD) werden routinemäßig eingesetzt, um die präklinischen Phasen der Arzneimittelentdeckung zu beschleunigen, indem Ligand-Target-Positionen vorhergesagt werden. Die derzeitigen MD-Methoden (die auf der klassischen Physik beruhen) können jedoch bei der Beschreibung einer großen Anzahl von Zielen, einschließlich vieler metallhaltiger Proteine und Enzymübergangszustände, auf Schwierigkeiten stoßen. Dies schränkt die Anwendbarkeit von MD bei der Arzneimittelentdeckung stark ein. Eine quantenmechanische (QM) Behandlung kann erforderlich sein, um diese Ziele genau zu untersuchen. Dies ist jedoch sehr kostspielig und in den derzeitigen Pipelines für die Arzneimittelentwicklung nicht realisierbar. Hier zeige ich, dass die auf der Dichtefunktionaltheorie basierende Multiskalen-Quantenmechanik/Molekülmechanik (QM/MM), wie sie im kürzlich eingeführten MiMiC-Framework mit High Performance Computing (HPC) implementiert ist, ein großes Potenzial hat, zu solchen Bemühungen beizutragen. Ein quantenbasiertes virtuelles HPC-Screening-Protokoll (QHPC-VS), das MiMiC-QM/MM-MD integriert, wird hier formuliert und verfeinert. Dazu gehört die Entwicklung des MiMiCPy-Softwarepakets für die nahtlose Konvertierung von MM-Ausgaben in QM/MM-Dateien großer Biomoleküle. Mein Protokoll wird zur Untersuchung des therapeutisch wichtigen Enzyms Isocitrat-Dehydrogenase 1 verwendet. Für diese Anwendung wurde eine sehr hohe Leistung und Skalierung von MiMiC erreicht, was sein Potenzial für QM/MM-Simulationen in der Biologie unter Beweis stellt. Die mutierte (R132H) Isoform von IDH1 hat sich als potenzieller prädiktiver Biomarker für Gliome erwiesen, was die Entwicklung nicht-invasiver Bildgebungsverfahren für diesen Marker wie die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) nahelegt. Dabei wird das aktive Zentrum der IDH1-Mutation mit selektiven radioaktiven PET-Liganden oder Radiotracern ins Visier genommen. Aufgrund der Beschaffenheit des Proteins wurden solche selektiven Liganden in der Literatur bisher jedoch nicht vorgeschlagen. Außerdem führen klassische MD-Simulationen des komplizierten aktiven Zentrums zu einer extremen Verzerrung der Struktur, was die Anwendung von Berechnungsmethoden erschwert. Mit der QHPC-VS-Pipeline konnte das aktive Zentrum von mut-IDH1 auf Quantenebene genau simuliert werden, und es wurden Liganden vorgeschlagen, die als radioaktive Tracer für PET fungieren könnten. Unsere Simulationen sagen 15 solcher kleinen Moleküle voraus, darunter auch Fluorothymidin, ein bereits bekannter PET-Radiotracer-Vorläufer für verschiedene andere Krebsarten. Diese Entdeckung hat das Potenzial, die Entwicklung einer nicht-invasiven Diagnose von Gliomen erheblich zu beschleunigen.$$lger
000990890 520__ $$aStructure-based drug design and molecular dynamics (MD), are routinely used to speed up the pre-clinical stages of the drug discovery process by predicting ligand-target poses. Nevertheless, current MD methods (based on classical physics), may encounter difficulties in describing a large range of targets, including many metal-containing proteins, and enzyme transition states. This greatly limits the applicability of MD to drug discovery. A quantum mechanical (QM) treatment may be required to accurately investigate these targets. However, this is very expensive and infeasible to implement in current drug design pipelines. Here I show that the density functional theory-based multiscale Quantum Mechanical/Molecule Mechanical (QM/MM) MD, as implemented in the recently introduced MiMiC framework with high performance computing (HPC), has a great potential to contribute towards such efforts. A quantum-based HPC virtual screening (QHPC--VS) protocol, integrating MiMiC-QM/MM MD, is formulated and refined here. This includes the development of the MiMiCPy software package for seamless conversion of MM outputs to QM/MM files of large biomolecules. My protocol is used to study the therapeutically important Isocitrate Dehydrogenase 1 enzyme. Very high performance and scaling of MiMiC was achieved for this application, demonstrating its potential for QM/MM simulations of biology. The mutant (R132H) isoform of IDH1 has been noted as a potential predictive biomarker for glioma, introducing a strong rationale to develop non-invasive imaging methods of this marker like positron emission tomogrpahy (PET). This involves targeting the mutant IDH1 active site with selective PET radioactive ligands or radiotracers. However, due to the nature of the protein, such selective ligands have not been proposed in the literature so far. Furthermore, classical MD simulations of the complicated active site lead to extreme distortion of the structure, making application of computational techniques dificult. The QHPC--VS pipeline allowed for accurately simulating the mut-IDH1 active site at the quantum level, and suggest ligands that would function as radioactive tracers for PET. Our simulations predict 15 such small molecules, out of which is fluorothymidine, an already well-known PET radiotracer precursor for various other cancers. This discovery has the potential to greatly accelerate the development of non-invasive diagnosis of glioma.$$leng
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