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000992673 500__ $$aKorrigierte Auflage. - Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2024
000992673 5203_ $$aEin Zinkmangel in T-Zellen hat eine verringerte Interleukin (IL)-2-Produktion zur Folge. Die genauen molekularen Mechanismen hierzu sind noch weitestgehend unbekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte zum ersten Mal eine molekulare Verbindung zwischen einem Zinkmangel und einer verringerten IL-2-Produktion in T-Zellen identifiziert werden. Diese Verbindung wird durch den Transkriptionsfaktor cAMP responsive element modulator (CREM)α präsentiert. Unter Zinkmangel kommt es zu einer verstärkten Expression von CREMα auf RNA- sowie auf Proteinebene. Ein Zusammenhang zwischen Zink, IL-2 und CREMα konnte im Rahmen dieser Arbeit sowohl in vitro also auch in vivo bestätigt werden. In vivo wurde eine erhöhte IL-2-Produktion mit einer verringerten CREMα-Produktion nach Zinksupplementation von Schweinen assoziiert. Es ist anzunehmen, dass ein erhöhter Gehalt an CREMα in T-Zellen, bedingt durch eine erhöhte Proteinphosphatase (PP)2A-Aktivität, zu einer verstärkten Rekrutierung der Histondeacetylase (HDAC)1 führt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die HDAC1 durch Zink inhibiert wird. Unter Zinkmangel ist die HDAC1 aktiver, d.h. es kommt zu einer erhöhten Deacetylierung von Histonen, was zu einer stärker kondensierten DNA führt und damit zu einer verringerten Transkription. Die halbmaximale Inhibition der HDAC1 durch Zink konnte ebenfalls bestimmt werden und liegt bei 0,26 nM, was in etwa der Zinkmenge in zinkadäquaten Jurkat Zellen entspricht. Darüber hinaus kam es unter Zinkmangelbedingungen zu einer verstärkten Deacetylierung von H3K9. Die Zinkhomöostase wird durch die Regulation von Zinktransportern sichergestellt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein signifikanter Anstieg in der Zip10-Expression nachgewiesen werden, während ZnT1, ZnT3 und ZnT8 signifikant herunterreguliert wurden. Eine Beteiligung des Transkriptionsfaktors metal-responsive transcription factor (MTF)-1 an der Regulation der IL 2-Expression kann ebenso wie eine differenzielle Methylierung des IL2-Gens unter Zinkmangel ausgeschlossen werden. Zusammenfassend konnte mit CREMα eine molekulare Verbindung zwischen Zink und einer beeinträchtigten IL-2-Produktion in T-Zellen gefunden werden. Durch die Erkenntnis, dass der Transkriptionsfaktor CREMα durch Zink beeinflusst wird, könnte es in Zukunft möglich sein, eine beeinträchtigte IL-2-Expression mittels Zinksupplementation positiv zu beeinflussen, um eine angemessene Immunantwort zu gewährleisten. Außerdem könnte der Einsatz von Zink als HDAC1-Inhibitor bei unterschiedlichen Erkrankungen eine Rolle spielen.$$lger
000992673 520__ $$aZinc deficiency in T cells is associated with decreased interleukin (IL)-2 production. The underlying molecular mechanisms leading to reduced IL-2 production are so far not completely elucidated. Here, a new molecular link, connecting zinc deficiency with decreased IL-2 production in T cells, was identified. This link is presented by the transcription factor cAMP responsive element modulator (CREM)α. After zinc deficiency, CREMα expression is increased on RNA and protein levels. An association between zinc, IL-2 and CREMα was confirmed in vitro as well as in vivo. In vivo, increased IL-2 production was associated with decreased CREMα production upon zinc supplementation of pigs. It is likely that increased amounts of CREMα in T cells, caused by increased protein phosphatase (PP)2A activity, lead to enhanced recruitment of histone deacetylase (HDAC)1. Here, it was shown that zinc leads to inhibited HDAC1 activity. Under zinc deficiency, HDAC1 is more active, which in turn causes increased histone deacetylation, resulting in a more condensed DNA state followed by reduced transcription. The half-maximal concentration of zinc on HDAC1 was determined with a value of 0.26 nM, correlating the intracellular amount of zinc in zinc adequate Jurkat cells. Moreover, zinc deficiency caused increased deacetylation of H3K9. Proper zinc homeostasis is ensured by regulation of zinc transporters. Here, significant up-regulation of Zip10 expression was observed in contrast to significant down-regulation of ZnT1, ZnT3 and ZnT8 transporter expression. Participation of the transcription factor metal-responsive transcription factor (MTF)-1 as an additional regulator of IL-2 expression could be excluded as well as differential methylation of the IL2 gene after zinc deficiency. To summarize, a molecular link was found with CREMα, connecting zinc with altered IL-2 production in T cells. One possible future approach might be to beneficially influence impaired IL-2 production due to zinc supplementation, ensuring proper immune responses. Apart from that, the use of zinc as an HDAC1 inhibitor might be applied in different illnesses.$$leng
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