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000995078 246_3 $$aIn-line-Überwachung und -Kontrolle von Bioprozessen mittels Raman-Spektroskopie und Indirect Hard Modeling$$yGerman
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000995078 502__ $$aDissertation, RWTH Aachen University, 2024$$bDissertation$$cRWTH Aachen University$$d2024$$gFak04$$o2024-09-03
000995078 5203_ $$aBioprozesse erfreuen sich zunehmender Beliebtheit bei der Herstellung von Produkten mit großem Mehrwert in einer Vielzahl von Industriezweigen. Zur Steigerung der Produktivität und Produktqualität dieser Prozesse ist die In-line-Überwachung und -Kontrolle kritischer Prozessparameter (aus dem Englischen critical process parameters, CPPs) von entscheidender Bedeutung. Raman-Spektroskopie—ein häufig verwendetes Instrument der Prozessanalytik (aus dem Englischen Process Analytical Technology, PAT)—kann nichtinvasiv und in-situ zur quantitativen Überwachung von Substraten, Metaboliten und Produkten eingesetzt werden. Die Auswertung von Raman-Spektren aus Bioprozessen ist jedoch herausfordernd, da diese Prozesse von Natur aus komplex sind. Diese schwierige Aufgabe wird in der Regel mit modernen statistischen Modellen bewältigt, allerdings auf Kosten einer mühsamen und ressourcenintensiven Kalibration. Im ersten Teil dieser Arbeit wird das physikalisch basierte Indirect Hard Modeling (IHM) erfolgreich als eine vorteilhafte Alternative zu diesen statistischen Modellen eingeführt, die es ermöglicht Raman-Spektren aus Bioprozessen mit deutlich geringeren Kalibrationsaufwand auszuwerten. Hierzu haben wir die Kombination aus Raman-Spektroskopie und IHM für die In-line-Überwachung von CPPs in einem Modellbioprozess eingesetzt, genauer gesagt zur In-line-Überwachung der Glukose- (Substrat) und Ethanolmassenanteile (Produkt) in einer Glukose-zu-Ethanol Fermentation durch Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae). Im zweiten Teil dieser Arbeit demonstrieren wir, dass der zuvor beschriebene IHM-basierte Ansatz nicht nur Bioprozessüberwachung, sondern auch -kontrolle ermöglicht. Zu diesem Zweck wurden die In-line-Informationen, die mit Hilfe dieser Kombination gesammelt wurden, als Input für einen einfachen On-Off-Regler verwendet, um den Glukose-Massenanteil in zwei weiteren S. cerevisiae-Fermentationen zu kontrollieren. Im dritten und letzten Teil dieser Arbeit wird die Liste der CPPs, die mit Raman-Spektroskopie und IHM überwacht werden können, um den pH-Wert erweitert. Dazu haben wir einen neuen Ansatz zur spektroskopischen pH-Überwachung in Bioprozessen entwickelt, die sogenannte Good-pH-Sonde. Diese Sonde nutzt Raman-Spektroskopie, IHM und zum ersten Mal einen Good-Puffer, 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure (MOPS), als pH-Indikator. Ihre Anwendbarkeit in Bioprozessen wurde bestätigt, als sie erfolgreich zur nichtinvasiven pH-In-line-Überwachung während einer industriell relevanten enzymkatalysierten Reaktion eingesetzt wurde. Schlussendlich etabliert diese Arbeit die Kombination aus Raman-Spektroskopie und IHM als hervorragendes Werkzeug zur Überwachung und Kontrolle eines breiten Spektrums von CPPs in Bioprozessen, wobei der Kalibrationsaufwand deutlich geringer ist als bei Ansätzen, die auf statistischen Modellen basieren.$$lger
000995078 520__ $$aBioprocesses have become increasingly popular to manufacture value-added products in various industrial sectors. Improving the productivity and product quality of these processes relies heavily on in-line monitoring and control of critical process parameters (CPPs). Raman spectroscopy—a commonly employed Process Analytical Technology (PAT) tool—can be used non-invasively and in-situ to quantitatively monitor substrates, metabolites, and products. However, evaluating Raman spectra from bioprocesses is challenging because these processes are inherently complex. This challenging task is typically addressed through state-of-the-art statistical models, albeit at the cost of effortful and resource-intensive calibration. In the first part of this thesis, the physics-based Indirect Hard Modeling (IHM) is successfully introduced as an advantageous alternative to these statistical models that enables the evaluation of bioprocess Raman spectra with significantly less calibration effort. For this purpose, we applied the combination of Raman spectroscopy and IHM to in-line monitor CPPs in a model bioprocess, more specifically to in-line monitor the glucose (substrate) and ethanol (product) mass fractions in a glucose-to-ethanol fermentation by Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae). In the second part of this thesis, we demonstrate that the previously described IHM-based approach allows not only bioprocess monitoring but also control. Toward this end, this combination’s in-line information was used as input of a simple on-off controller to control the glucose mass fraction in two further S. cerevisiae fermentations. In the third and final part of this thesis, the list of CPPs monitorable using Raman spectroscopy and IHM is extended by the pH value. Accordingly, we developed a novel approach for spectroscopic pH monitoring in bioprocesses, called the Good pH probe. This probe employs Raman spectroscopy, IHM, and for the first time a good buffer, 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid (MOPS), as pH indicator. Its applicability in bioprocesses was confirmed when it was successfully used for non-invasive pH in-line monitoring during an industrially relevant enzyme-catalyzed reaction. Overall, this work establishes the combination of Raman spectroscopy and IHM as a superior tool for monitoring and controlling a wide range of CPPs in bioprocesses, while requiring significantly less calibration effort than approaches based on statistical models.$$leng
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