Der therapeutische Effekt von Calcimimetika auf die Progression extraossärer Kalzifikation und ossärer Dekalzifikation bei Ahsg/Fetuin-A-defizienten Mäusen

Göbner, Sonja; Jahnen-Dechent, Wilhelm

doi:2815

Der therapeutische Effekt von Calcimimetika auf die Progression extraossärer Kalzifikation und ossärer Dekalzifikation bei Ahsg/Fetuin-A-defizienten Mäusen = Therapeutic effects of calcimimetics on the progression of extraosseous calcification and osseous decalcification in Ahsg/Fetuin-A-deficient mice

Göbner, Sonja (Author)

2009

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Sonja Göbner

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2009

UmfangV, 72 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2009

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Jahnen-Dechent, Wilhelm (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2009-05-15

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-28154
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/51137/files/Goebner_Sonja.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Dialyse (Genormte SW) ; Chronische Niereninsuffizienz (Genormte SW) ; Sekundärer Hyperparathyreoidismus (Genormte SW) ; Fetoprotein <alpha-> (Genormte SW) ; Verkalkung (Genormte SW) ; Renale Osteopathie (Genormte SW) ; Parathormon (Genormte SW) ; Calcium (Genormte SW) ; Aorta (Genormte SW) ; Vitamin-D-Mangel (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; Kalzimimetika (frei) ; Calcium-Phosphat-Produkt (frei) ; akzelerierte Arteriosklerose (frei) ; Mönckeberg-Sklerose (frei) ; Calcimimetics (frei) ; calcium-phosphate-product (frei) ; accelerated arteriosclerosis (frei) ; moenckeberg s sclerosis (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Steigende Inzidenz und Prävalenz von chronischen Nierenerkrankungen führen in den letzten Jahren dazu, dass Menschen immer häufiger auf einen langfristigen Ersatz der Organfunktion und somit auf regelmäßige Dialysebehandlungen angewiesen sind. Dies bringt eine Zunahme von mit terminaler Niereninsuffizienz assoziierten Komplikationen mit sich, die aufgrund der akzelerierten Arteriosklerose mit einer deutlich erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität einhergehen. Extraossäre Verkalkungen scheinen in diesem Kontext eine prognostisch ungünstige Bedeutung zu haben. Neben Gefäßen sind allerdings auch Organe und Weichteile von einer massiven Kalzifikation betroffen, während es im Bereich der Knochen zu einem Abbau der Kalksubstanz und folglich zur renalen Osteopathie kommt. In der multifaktoriellen Pathogenese spielt insbesondere der sekundäre Hyperparathyreoidismus eine bedeutsame Rolle, der in unserem Versuchsaufbau als Ansatzpunkt für eine medikamentöse Intervention diente. Mithilfe von Kalzimimetika gelingt es inzwischen regelhaft, sowohl das Parathormon als auch das Calcium-Phosphat-Produkt zu senken. Durch das Modell der Fetuin-Knockout-Maus war es uns möglich, einen chronisch niereninsuffizienten Patienten mit den daraus resultierenden Konsequenzen abzubilden und zusätzliche Wirkungen der zu Versuchsbeginn neuesten kalzimimetischen Substanz R-641 zu untersuchen. Die Wirksamkeit des Präparats entsprach bei verbesserter Pharmakokinetik ohne Einschränkungen derjenigen der Vorläuferstoffe. Es ergab sich kein Anhalt für bisher unbekannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Für Lunge, Niere und Leber ließ sich im Vergleich zu den Vehikel-behandelten Gruppen kein signifikanter Einfluss auf die Gewebskalzifikation feststellen. Für das Herz zeigte sich unter der Therapie jedoch ein deutlich geringerer Calcium-Gehalt. Auf Ebene der Genexpression für osteoblastische Transdifferenzierung konnten im Rahmen der Behandlung – bei weiterhin fehlender Signifikanz – Osteopontin tendentiell gesenkt und Matrix-Gla-Protein tendentiell erhöht werden. Für die Aorta ließ sich eine signifikante Reduktion von cbfa-1 und dem nachgeschalteten Osteopontin erzielen. Auch wenn sich die Veränderungen auf Transkriptionsebene nicht im Calcium-Gehalt im Gewebe widerspiegeln, ist hinter diesen Ergebnissen insgesamt ein protektiver Effekt für das Herz-Kreislauf-System zu vermuten. Bezüglich der unter terminaler Niereninsuffizienz beobachteten Osteopathie ließ sich unter kalzimimetischer Behandlung eine deutlich geringere bindegewebige Durchsetzung des Knochens erreichen. Zudem konnten typische Osteomalazie-Parameter wie Osteoid-Oberfläche und -Volumen signifikant bis in den Normbereich hinein reduziert werden. Dagegen blieben Osteoid-Dicke und Osteoklasten-Oberfläche unter der Therapie weitgehend unverändert. R-641 bewirkt somit grundsätzlich einen Rückgang der Osteitis fibrosa-Zeichen in der Knockout-Gruppe. Zusammenfassend stellen Kalzimimetika eine vielversprechende Wirkstoffklasse dar, bei der wohl längst noch nicht alle positiven Effekte bekannt sind und die sich zukünftig einen festen Platz im Therapie-Regime der finalen Niereninsuffizienz verschaffen könnte. Auf diese Weise könnten kardiovaskuläre Risikofaktoren bzw. Nebeneffekte bisheriger Therapieschemata deutlich reduziert und möglicherweise das Langzeit-Überleben von dialysepflichtigen Patienten verbessert werden.

Rising incidence and prevalence of chronic kidney disease during the last few years lead to replacement of organ function in the long run and dependency on regular dialysis for an increasing number of people. This fact is associated with an augmentation of complications entailed by terminal renal failure which go along with a considerable elevation of cardiovascular morbidity and mortality. Extraosseous calcifications seem to have an adverse meaning in this context. Not only vessels but also organs and soft tissue are common sites of massive calcification whereas degradation of calcium carbonate is seen throughout the skeleton leading to renal osteopathy. Especially secondary hyperparathyroidism plays an important role in this multifactorial pathogenesis and served as starting point of medicamentous intervention in our experimental set-up. Via application of calcimimetics the goal of reducing levels of parathyroid hormone as well as calcium phosphate product can be achieved more frequently. The fetuin-knockout mouse model represents a patient suffering from chronic renal failure and its resulting consequences which made it possible to analyse additional effects of the latest calcimimetic agent R-641. The potency of the new compound was consistent with all precursor substances revealing an improved pharmacokinetic profile. There was no clue for any so far unknown adverse drug reactions. In lungs, kidneys and liver a significant influence on tissue calcification compared to vehicle-treated groups could not be detected. However, hearts of verum-treated mice showed a noticeably lower content of calcium. At the gene expression level of osteoblast transdifferentiation R-641 lead to a reduction of osteopontin and an increase of matrix-gla-protein – still without statistic significance. In samples of aortic tissue a significant reduction of cbfa-1 and downstream osteopontin could be attained. Therefore a protective effect on the cardiovascular system can be assumed. Concerning renal osteopathy calcimimetic treatment induced a considerably lower implementation of connective tissue into the bone. Besides typical parameters of osteomalacia such as osteoid surface and osteoid volume could be reduced down to normal values. In contrast osteoid thickness and osteoclast surface remained unchanged. So R-641 causes basically a decline of osteitis fibrosa signs among the knockouts. In summary calcimimetics represent a promising class of active components whose further positive effects are probably still to be discovered. They might be integrated in the standard therapeutic regime of terminal renal insufficiency in the future which could reduce cardiovascular risk factors as well as negative side effects of present therapeutic schemes and possibly improve long time survival of dialysis patients.

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