Die Rolle von PDGF-D in der Nierenfibrose

Buhl, Eva Miriam; Panstruga, Ralph; Flöge, Jürgen

doi:urn:nbn:de:hbz:82-rwth-2017-014521

Die Rolle von PDGF-D in der Nierenfibrose = The role of PDGF-D in renal fibrosis

Buhl, Eva Miriam^RWTH*

2016 & 2017

Verantwortlichkeitsangabevon Eva Miriam Buhl, M.Sc.

ImpressumAachen 2016

Umfang1 Online-Ressource (79 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2016

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2017

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Flöge, Jürgen (Thesis advisor)^RWTH* ; Panstruga, Ralph (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2016-11-04

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-rwth-2017-014521
DOI: 10.18154/RWTH-2017-01452
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/683603/files/683603.pdf
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/683603/files/683603.pdf?subformat=pdfa

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Fibrose (frei) ; Niere (frei) ; PDGF-D (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
In etwa 8-16% der Menschheit sind von einer chronischen Nierenerkrankung betroffen. Die Nierenschäden gehen nahezu immer mit einer progressiven Nierenfibrose einher, welche die Nierenfunktion zunehmend beeinträchtigen. Da trotz der hohen Morbidität und Mortalität chronischer Nierenerkrankungen die Behandlungsmöglichkeiten noch begrenzt sind, werden dringend neue Therapieziele benötigt.In dieser Arbeit wurde die Rolle des Wachstumsfaktors Platelet-derived Growth Factor D (PDGF-D) in der Nierenfibrose analysiert. PDGF-D ist ein spezifischer Ligand des PDGF-Rezeptors β (PDGFR-β). Dieser Rezeptor reguliert zentrale Mechanismen wie Proliferation, Migration und Überleben der Zelle sowie die Bildung extrazellulärer Matrix. Während bekannt ist, dass die Aktivierung des Rezeptors durch PDGF-D die Mesangialzellen des Glomerulus zur Proliferation anregt, ist die Wirkung von PDGF-D auf das Interstitium, insbesondere in der Nierenfibrose, bisher unklar gewesen. In dieser Arbeit wurde zunächst die Expression von PDGF-D in den mesenchymalen Zellen der Niere, welche die Mesangialzellen, Fibroblasten und glatte Muskelzellen sind, bestätigt. In der Fibrose wurde PDGF-D ebenso wie PDGFR-β sowohl in der humanen als auch in der murinen Niere verstärkt exprimiert. Die Expressionserhöhung fand dabei in den interstitiellen Fibroblasten/Myofibroblasten statt, aber auch de novo in geschädigten Tubuli. Die funktionelle Rolle von PDGF-D wurde mit Hilfe von PDGF-D-Knockout-Mäusen (Pdgfd-/-) analysiert. Diese Mäuse waren lebensfähig und zeigten keinen spontanen pathologischen Phänotyp in der Niere, weder im jungen noch fortgeschrittenem Alter. Dies zeigt, dass PDGF-D für die Entwicklung und Physiologie der Niere nicht obligat ist. Im Verleich zu Wildtyp-Geschwistertieren entwickelten die Pdgfd-/--Mäuse signifikant weniger Fibrose in zwei unterschiedlichen Modellen der experimentellen Nierenfibrose, die unilateralen Ureterobstruktion und die unilaterale Ischämie/Reperfusion. Dies war mit einer reduzierten Phosphorylierung von PDGFR-β und dessen Signalweiterleitungskinase p38 assoziiert. Zudem deutete sich ein Einfluss von PDGF-D auf die Homöostase der extrazellulären Matrix durch Regulation des TIMP/MMP-Systems an. Im Gegenzug führte eine systemische adenovirale PDGF-D-Überexpression in gesunden Wildtyp-Mäusen zu einer erhöhten Akkumulation extrazellulärer Matrix im Interstitium der Niere. PDGF-D erweist sich somit als pro-fibrotischer Mediator in der interstitiellen Nierenfibrose und könnte daher als therapeutisches Ziel zur Behandlung der Nierenfibrose dienen.

About 8-16% of the world population suffers from chronic kidney disease. Chronic kidney diseases lead to development of kidney fibrosis, which enhances the loss of kidney function even more.Although chronic kidney diseases have a high morbidity and mortality the treatment options are still limited. Thus new therapeutic options are needed urgently.In this study the role of Platelet-derived Growth Factor D (PDGF-D) in kidney fibrosis was analyzed. PDGF-D is a specific ligand of the PDGF receptor β (PDGFR-β). This receptor regulates central mechanisms like proliferation, migration and cell survival as well as production of extracellular matrix. It is known that in glomeruli PDGFR-β activation on mesangial cells by PDGF-D mediates proliferation, but the role of PDGF-D in the interstitium, especially in fibrosis, was still unknown. This study confirms the expression of PDGF-D in mesenchymal kidney cells, including the mesangial cells, fibroblasts and vascular smooth muscle cells. In human and murine kidney fibrosis the expression of PDGF-D and its receptor PDGFR-β are both increased. This increase occurs in interstitial (myo-)fibroblasts as well as de novo in damaged tubuli. The functional role of PDGF-D was analyzed using PDGF-D knockout mice (Pdgfd-/-). These mice were viable and showed no obvious pathological phenotype in the kidney, neither in young nor in old ages. This indicates that PDGF-D is dispensable for normal development and physiology of the kidney. Comparing Pdgfd-/- mice with wildtype littermates Pdgfd-/- mice developed significantly less fibrosis in two different models of kidney fibrosis, the unilateral ureteral obstruction and the unilateral ischemia/reperfusion model. This was associate with decreased phosphorylation of PDGFR-β and its downstream kinase p38. Furthermore PDGF-D revealed to have an influence on extracellular matrix homeostasis through regulatory effects on the TIMP/MMP system. As a proof-of-principle systemic adenoviral PDGF-D overexpression in healthy wildtype mice lead to increased accumulation of extracellular matrix in the kidney interstitium. Summing up PDGF-D showed to be a pro-fibrotic mediator of interstitial fibrosis and therefore could be a therapeutic target for treatment of kidney fibrosis.

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