3D neural implants for in vivo applications

Jung, Marie; Ingebrandt, Sven; Offenhäusser, Andreas

doi:44720

3D neural implants for in vivo applications

Jung, Marie^RWTH*

2025

VerantwortlichkeitsangabeMarie Jung

ImpressumJülich : Forschungszentrum Jülich GmbH, Zentralbibliothek, Verlag 2025

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

ISBN978-3-95806-852-0

ReiheSchriften des Forschungszentrums Jülich. Reihe Schlüsseltechnologien = Key technologies ; 300

Dissertation, RWTH Aachen University, 2025

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Offenhäusser, Andreas (Thesis advisor)^RWTH* ; Ingebrandt, Sven (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2025-05-15

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2025-08586
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1019845/files/1019845.pdf

Einrichtungen

Projekte

GRK 2610 - GRK 2610: Innovative Schnittstellen zur Retina für optimiertes künstliches Sehen - InnoRetVision (424556709) (424556709)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
3D microelectrode arrays (frei) ; flexible electronics (frei) ; neural implants (frei) ; neurotechnology (frei) ; retinal implants (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 530

Kurzfassung
3D-Elektroden-Arrays (3D-MEA) haben im Bereich der Biomedizin zunehmend an Bedeutung gewonnen, insbesondere bei der Untersuchung von elektrophysiologischen Aktivitäten. Die Interaktion zwischen diesen Arrays und dem neuronalen Gewebe sind durch die elektrochemischen, mechanischen und geometrischen Eigenschaften der Elektroden beeinflusst. Während 2D-MEA nur begrenzt in der Lage sind, die Komplexität neuronaler Zellnetzwerke zu erfassen, müssen herkömmliche 3D-MEA in Bezug auf Auflösung und Gewebeintegration weiter verbessert werden. Ziel dieses Projekts war es daher, die Anzahl der Schäfte eines 3D-MEA zu erhöhen und damit die Anzahl der Elektroden zu vergrößern. Flexible Polymere wurden als primäres Material gewählt, um Schäden bei der Implantierung und Reaktionen des Gewebes zu minimieren. Bei der Herstellung wurden zwei Ansätze verfolgt, um aus einem 2D-Design eine 3D-Struktur zu erzeugen: Die Elektroden wurden entweder auf ein flexibles Substrat gedruckt (PiRi) oder aus- geschnitten und gefaltet, um Kirigami-Strukturen zu erhalten (KiRi). Der erste Ansatz nutzt ein präzises 3D-Druckverfahren in Kombination mit einer schablonengestützten Elektroabscheidung, um bis zu 400 μm hohe 3D-Mikroelektroden auf einem flexiblen Substrat herzustellen. Der zweite Ansatz verwendet ein mechanisches Formgebungsverfahren, das die Herstellung von bis zu 512 Elektroden, verteilt auf 128 Schäfte, in einem einzigen, flexiblen Implantat ermöglicht. Dabei kann die Höhe der Schäfte bis zu 1 mm betragen. Um die Implantate in in vivo-Anwendungen zu testen, müssen die Eigenschaften des Designs und die chirurgischen Methoden berücksichtigt werden. Ziel war es daher, die Machbarkeit der Implantation, die Biokompatibilität, die Langzeitstabilität und die Sicherheit der hergestellten Implantate nachzuweisen, indem eine Reihe von elektrischen und mechanischen Charakterisierungen der Elektroden durchgeführt wurden. Die Vorteile beider Ansätze zeigen sich in der Flexibilität des Designs zum Beispiel bei der Anzahl und Konfiguration der Elektroden. Die Implantate können daher für verschiedene neuronale Anwendungen, wie der Netzhaut oder dem Kortex, eingesetzt werden. Gesunde und degenerierte Netzhäute von Ratten wurden verwendet, um die Implantate zu validieren und zu zeigen, wie sich die elektrophysiologische Aktivität im gesamten 3D-Raum der Netzhaut unterscheidet. Bei degenerierten Netzhäuten wurde eine charakteristische pathologische Aktivität in Form von Oszillationen untersucht. Die Auswirkung der Insertion in Bezug auf verletztes Gewebe, was sich bei beiden Implantaten als gering erwies, wurden mithilfe von Zellfärbungen evaluiert. Zur Vorbereitung akuter in vivo Versuche wurden chirurgische Ansätze für 3D-Netzhautimplantate mit Kadavern durchgeführt, einschließlich der "Open-Sky" Operation und der pars-plana Implantation. Außerdem wurden die KiRis und PiRis für den Einsatz in kortikalen Anwendungen optimiert. In menschlichen Hirnschnitten wurden epileptische Anfälle durch Behandlung mit modifiziertem aCSF (artificial cerebrospinal fluid) ausgelöst. 3D-Messungen zeigten anfallsartige Aktivität in verschiedenen lokalen Netzwerken zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Darüber hinaus wurden KiRis und PiRis in den Kortex lebender Mäuse in akuten und kurzzeitigen chronischen Anwendungen implantiert. Dies ermöglichte die Erfassung von Spiking-Aktivität und typischen lokalen Feldpotentialen (LFPs) bei verschiedenen somatosensorischen und visuellen Reizen. Zusammenfassend untersucht die vorliegende Studie die Entwicklung, Charakterisierung und Validierung von zwei neuartigen Ansätzen zur Herstellung von flexiblen 3D-Neuroimplantaten, PiRi und KiRi. Wie in den in vitro und in vivo Studien bewiesen wurde, bieten diese Messplattformen verbesserte Möglichkeiten für die Analyse von neuronalen Störungen, bei denen eine hohe räumliche Auflösung erforderlich ist.

3D microelectrode arrays (MEAs) have become increasingly prominent in the field of brain- machine interfaces (BMI), particularly in the context of studying electrophysiological activity. The interaction between these arrays and neural tissue is influenced not only by the electrochemical characteristics of the electrodes, but also by the mechanical and spatial characteristics of the recording platform. While 2D MEA are constrained in their capacity to capture the complexity of neural cell networks, conventional 3D platforms continue to necessitate enhancement with regard to resolution and tissue integration. Thus, the objective of this project was to increase the number of penetrating shanks on a 3D MEA thereby increasing the number of electrodes. Flexible polymers were selected as the primary material in order to minimize insertion damage and foreign body reactions (FBR). Two approaches to create a 3D structure out of a 2D design were followed: The electrodes were either printed on a flexible substrate (PiRi) or cut out to obtain kirigami structures (KiRi). The first approach utilizes a highly customizable 3D printing process in combination with template-assisted electrodeposition to fabricate up to 400 μm high 3D microelectrodes on a flexible substrate. The latter approach employs a matched-die forming process, enabling the fabrication of up to 512 electrodes distributed across 128 shanks within a single, flexible device, with shank heights reaching up to 1 mm. In order to test the implants in in vivo applications, it is necessary to take into consideration the characteristics of the design and the surgical methods to be employed. Thus, the objective of the research was to demonstrate the implantation feasibility, biocompatibility, long-term stability, and safety of the fabricated implants by performing a number of electrical and mechanical characterizations of the probes. The advantages inherent in both approaches are evident in the extent and flexibility of customization. This extends to the electrode count and configuration, allowing for the employment of the approaches in a number of different neural applications, such as the retina or the cortex. Healthy and degenerated retinas of rats were used to validate 3D-printed and kirigami electrodes demonstrating how electrophysiological activity differs throughout the 3D space of the retina. In Royal College of Surgeons (RCS) rats, characteristic pathological activity in the form of oscillations was identified and investigated. Following intraretinal insertions, cell stainings were conducted to evaluate the insertion impact, which was found to be low for both implants. Furthermore, in preparation for acute in vivo retinal applications, surgical approaches for 3D retinal implants were conducted in a cadaveric setting, including open-sky surgery as well as pars-plana implantation. Moreover, the KiRis and PiRis were optimized for use in cortical applications. In human brain slices, epileptic seizures were induced by treating them with modified artificial cerebrospinal fluid (aCSF) (high potassium and low magnesium). 3D recordings revealed seizure-like activity in distinct local networks at different time points. Furthermore, kirigami intraneural implants (KiRi)s and 3D printed intraneural implants (PiRi)s were implanted in the cortex of living mice in acute and short-term chronic settings, allowing the capture of spiking activity in the somatosensory cortex upon whisker stimulation and foot-pinches, and of typical local field potentials (LFP)s in the visual cortex upon visual stimuli, respectively. In summary, the present study examines the development, characterization and validation of two novel approaches to the fabrication of 3D flexible penetrating neural implants, PiRi and KiRi. As proven with the in vitro and in vivo studies, these tools offer enhanced capabilities for analyzing neural disorders and disease models where high spatial resolution is required.

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