Metallaphotoredox-catalyzed carbon–carbon cross-coupling of organohalides with bicyclo[1.1.1]pentyl (BCP)-thianthrenium reagents and discovery of thianthrenium-based bifunctional BCP reagent

Pandit, Saikat; Patureau, Frédéric W.; Ritter, Tobias

doi:HT031375721

Metallaphotoredox-catalyzed carbon–carbon cross-coupling of organohalides with bicyclo[1.1.1]pentyl (BCP)-thianthrenium reagents and discovery of thianthrenium-based bifunctional BCP reagent = Metallaphotoredox-katalysierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Kreuzkupplung von Organohalogeniden mit Bicyclo[1.1.1]pentyl (BCP)-Thianthrenium-Reagenzien und Entdeckung eines Thianthrenium-basierten bifunktionellen BCP-Reagenz

Pandit, Saikat^RWTH*

2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Saikat Pandit, M. Sc.

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2026

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2026

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Ritter, Tobias (Thesis advisor)^RWTH* ; Patureau, Frédéric W. (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2026-01-07

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2026-00399
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1024894/files/1024894.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
bicyclopentane (frei) ; bioisostere (frei) ; cross-coupling (frei) ; metallaphotoredox catalysis (frei) ; thianthrenium chemistry (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Die 1,3-disubstituierten Bicyclo[1.1.1]pentane (BCPs) sind vielversprechende gesättigte Bioisostere der para-substituierten Benzolringe in der medizinischen Chemie, die zwei Austrittsvektoren in einem 180°-Diederwinkel beibehalten. Etwa 45 % der verfügbaren Wirkstoffmoleküle enthalten einen Benzolring. Der Ersatz eines Phenylrings durch das gesättigte Bioisoster hat sich seit der ersten Studie zum Bicyclo[1.1.1]pentan (BCP)‑Analogon von (S)-(4-Carboxyphenyl)glycin im Jahr 1996 als wertvolle Strategie zur Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Wirkstoffkandidaten etabliert. So zeigte etwa das BCP‑Analogon des γ‑Sekretase-Inhibitors Avagacestat eine erhöhte metabolische Stabilität, Membranpermeabilität und erhöhte Wasserlöslichkeit bei gleichbleibender biologischer Aktivität. Es gibt hauptsächlich zwei Ansätze für die Synthese der substituierten BCPs, die in den letzten 20 Jahren entwickelt wurden. Der eine ist die Mono- oder Difunktionalisierung des hochreaktiven [1.1.1]Propellans über den Radikal- oder Anionenweg. Propellan ist jedoch flüchtig und hat selbst bei –20 °C nur eine begrenzte Lagerstabilität, sodass es vor der Verwendung frisch hergestellt werden muss. Der andere Ansatz ist die Kreuzkupplungsstrategie von BCP-basierten Reagenzien wie BCP-Grignard-Reagenzien, BCP-Iodiden, BCP-Boronaten und BCP-Redox-aktiven Estern, um die BCP-Gruppe in ein Molekül von Interesse einzubauen. Diese erfordern jedoch häufig die Verwendung von metallorganischen Reagenzien oder mehrstufige Herstellungsverfahren oder sind nicht allgemein und vielseitig für Umwandlungen einsetzbar. Andererseits wurden stabile und vielseitige alkylierende BCP-Thianthrenium-Reagenzien entwickelt, um vielfältige Umwandlungen von Phenolen, Alkoholen und verschiedenen Stickstoff-Nukleophilen zu erreichen. Das günstige hohe Reduktionspotenzial und die einfache mesolytische Spaltung der exocyclischen C–S-Bindung der BCP-Thianthrenium-Reagenzien sind der Schlüssel zur Erzielung einer vielseitigen Reaktivität. Aufgrund der Bedeutung der BCP-Gruppe und der Biaryl-Motive in der Arzneimittelentwicklung haben wir ein effizientes metallaphotoredox-katalysiertes System für die Kreuzkupplung von Arylbromiden und BCP-Thianthrenium-Reagenzien entwickelt. Im Gegensatz zur Kupferkatalyse, die erfolgreich in der Thianthren- und BCP-Chemie eingesetzt wird, haben wir die synergistische Zusammenarbeit von Nickel und Photoredox-Katalyse genutzt. Der Ein-Elektronen-Transfer (SET) zwischen dem Photoredox-Katalysator und den BCP-Thianthrenium-Reagenzien erzeugt das synthetisch nützliche BCP-Radikal, und der Nickel-Katalysator hat die Fähigkeit, eine günstigere Oxidation mit Arylbromiden als Kupfer durchzuführen und eine oxidative Ligation mit dem BCP-Radikal einzugehen. Die Kombination der Metallaphotoredox-Katalyse mit dem BCP-Thianthrenium-Reagenz ermöglicht milde Reaktionsbedingungen, unter denen eine Vielzahl von funktionellen Gruppen in den Arylbromiden toleriert werden. Ferner unterstreichen wir die synthetische Nützlichkeit dieser Methode durch die Funktionalisierung von Heteroaromaten und Pharmazeutika. Um die Reaktivität der BCP-Thianthrenium-Reagenzien weiter zu diversifizieren, haben wir Alkylhalogenide als Kupplungspartner für die reduktive C(sp3)–C(sp3)-Kreuzkupplungsreaktion verwendet, da Alkylbromide im Vergleich zu den entsprechenden metallorganischen Reagenzien leichter verfügbar sind. Im Gegensatz zu den nickel-katalysierten reduktiven Bedingungen, die bei Kreuz-Elektrophil-Kupplungsreaktionen üblich sind, haben wir ein duales Kupfer-Photoredox-katalysiertes System in Kombination mit einer Silylradikal-vermittelten Aktivierung von Alkylhalogeniden verwendet. Das kombinierte Dual-Katalysatorsystem mit den unterschiedlichen Redox-Eigenschaften der Thianthreniumsalze, die sich von denen der Alkylhalogenide unterscheiden, löst das Homokupplungsproblem. Die durch Silylradikale vermittelte Halogenatomabstraktion, gefolgt von einer oxidativen Kupferligierung, umgeht die potenziell langsame oxidative Addition der Alkylhalogenide an Kupfer. Das Verfahren zeichnet sich durch eine breite Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen aus, und eine Reihe von Alkylbromiden, darunter Benzyl-, primäre und sekundäre, werden mit den BCP-Thianthrenium-Reagenzien gekoppelt. Ferner heben wir die synthetische Nützlichkeit des aktuellen Ansatzes bei der Spätfunktionalisierung von Arzneimitteln sowie bei der Konstruktion von BCP‑Analoga von Diarylmethanen hervor, die wichtige Strukturmotive in pharmazeutisch wirksamen Verbindungen sind. Zwar ermöglichen die verfügbaren BCP-Reagenzien, einschließlich BCP-Thianthrenium-Reagenzien, die schnelle Herstellung vielversprechender BCP-Verbindungen, doch verfügen sie nur über eine einzige Reaktionsstelle und werden in der Regel als strukturelle Linker oder Endgruppen verwendet. Daher würde ein bifunktionelles BCP-Reagenz wie das Bis-Thianthrenium-BCP-Reagenz, das zwei reaktive Stellen an beiden BCP-Brückenkopfpositionen aufweist, die Konstruktion verschiedener 1,3-disubstituierter BCP-Derivate ermöglichen. Die Reaktion zwischen einem persistenten Thianthren-Radikalkation und dem Propellan in Gegenwart eines Kupferkatalysators kann zur Synthese eines bis-Thianthren-substituierten BCP-Reagenzes (TT+–BCP–TT+ (BF4–)2) führen, funktioniert aber nur manchmal erfolgreich. Daher ist es wichtig zu erwähnen, dass wir aufgrund der Reproduzierbarkeitsproblematik nicht behaupten können, dass der derzeitige Reaktionsansatz zur Herstellung des Reagenzes zuverlässig ist. Das höhere Reduktionspotenzial, das für das TT+–BCP–TT+ (BF4–)2-Reagenz im Vergleich zu unserem zuvor entwickelten CF3–BCP–TT+ BF4–-Reagenz beobachtet wurde, würde jedoch die selektive Funktionalisierung des TT+–BCP–TT+ (BF4–)2-Reagenzes unter Metallaphotoredox-Katalyse ermöglichen. Dadurch wäre die Konstruktion der verschiedenen disubstituierten BCP-Derivate in zwei Schritten möglich. Zwar sind noch erhebliche Fortschritte erforderlich, um einen zuverlässigen Syntheseansatz zu entwickeln und die Reaktivität des TT+–BCP–TT+ (BF4–)2-Reagenzes zu verbessern. Doch diese vorläufige Studie zeigt Folgendes: Das TT+–BCP–TT+ (BF4–)2-Reagenz kann als bifunktionelles Reagenz für die schnelle Herstellung von BCP-Derivaten mit verschiedenen Substituenten an den Brückenkopfpositionen der BCP‑Einheit verwendet werden.

The 1,3-disubstituted bicyclo[1.1.1]pentanes (BCPs) are promising saturated bioisosteres of the para-substituted benzene rings in medicinal chemistry, maintaining two exit vectors in a 180° dihedral angle. Approximately 45% of the available drug molecules contain a benzene ring. The replacement of a phenyl ring with the saturated bioisostere became a valuable strategy for the improvement of pharmacokinetic properties of the drug candidates since the first study of the bicyclo[1.1.1]pentane (BCP) analogue of (S)-(4-carboxyphenyl)glycine in 1996. As an example, the BCP analog of the γ-secretase inhibitor avagacestat exhibited increased metabolic stability, membrane permeability, and increased aqueous solubility while retaining similar biological activity. There are mainly two approaches for the synthesis of the substituted BCPs, developed over the past 20 years. One is the mono- or difunctionalization of the highly reactive [1.1.1]propellane via the radical or anionic pathways; however, the propellane is volatile and has limited shelf stability even at –20 °C, therefore, need to be freshly prepared prior to use. Another approach involves the cross-coupling strategy using BCP-based reagents, including BCP Grignard reagents, BCP iodides, BCP boronates, and BCP redox-active esters, to incorporate the BCP moiety into a target molecule; however, these methods often necessitate organometallic reagents, involve multiple preparation steps, or lack generality and versatility for various transformations. On the other hand, stable and versatile alkylating BCP thianthrenium reagents were developed to achieve diverse transformations of phenols, alcohols, and various nitrogen nucleophiles. The high reduction potential and facile mesolytic cleavage of the exocyclic C–S bond in BCP thianthrenium reagents are crucial for achieving versatile reactivity. Based on the importance of the BCP moiety and the biaryl motifs in drug development, we designed an efficient metallaphotoredox-catalyzed system for the cross-coupling of aryl bromides and the BCP thianthrenium reagents. Unlike copper catalysis, which has been successfully used in thianthrene and BCP chemistry, we employed the synergistic cooperation of nickel and photoredox catalysis. The single electron transfer (SET) between the photoredox catalyst and BCP thianthrenium reagents generates the synthetically useful BCP radical, and the nickel catalyst has the ability to undergo favorable oxidative addition with aryl bromides than copper and can undergo oxidative ligation to the BCP radical. The combination of metallaphotoredox catalysis with the BCP thianthrenium reagent allows a mild reaction condition where a variety of functional groups in the aryl bromides are tolerated. Additionally, we demonstrate the synthetic utility of this method through the functionalization of heteroaromatic bromides and pharmaceutical compounds. To further diversify the reactivity of the BCP thianthrenium reagents, we employed the alkyl halides as a coupling partner for the reductive C(sp3)–C(sp3) cross-coupling reaction, as the alkyl bromides are more readily available compared to the corresponding organometallic reagents. Unlike the common nickel-catalyzed reductive conditions used in cross-electrophile coupling reactions, we employed a dual copper-photoredox catalyzed system that combines silyl radical-mediated activation of alkyl halides. The combined dual catalyst system addresses the homocoupling problem with the distinct redox properties of the thianthrenium salts, which differ from the alkyl halides. The silyl radical-mediated halogen atom abstraction followed by copper oxidative ligation circumvents the potentially slow oxidative addition of the alkyl halides to copper. The method describes a broad tolerance of functional groups, and a range of alkyl bromides, including benzyl, primary and secondary alkyl bromides are coupled with the BCP thianthrenium reagents. In addition, we highlight the synthetic utility of the current approach in late-stage functionalization of pharmaceuticals as well as in the construction of BCP analogs of diarylmethanes, which are important structural motifs in pharmaceutically active compounds. Although the available BCP reagents, including BCP thianthrenium reagents enable the rapid preparation of promising BCP compounds, they only have a single reaction site and are typically used as structural linkers or end groups. Therefore, a bifunctional BCP reagent such as the bis-thianthrenium BCP reagent, which has two reactive sites at both BCP bridgehead positions, would allow the construction of diverse 1,3-disubstituted BCP derivatives. The reaction between persistent thianthrene radical cation and the propellane in the presence of a copper catalyst can result in the synthesis of bis-thianthrene-substituted BCP reagent (TT+–BCP–TT+ (BF4–)2), but the reaction successfully works only sometimes. Therefore, it is important to mention that we cannot claim the current reaction approach to make the reagent reliably due to the reproducibility issue. However, the higher reduction potential observed for the TT+–BCP–TT+ (BF4–)2 reagent than our previously developed CF3–BCP–TT+ BF4– reagent would allow the selective functionalization of the TT+–BCP–TT+ (BF4–)2 reagent under metallaphotoredox catalysis; therefore, the construction of the diverse disubstituted BCP derivatives is possible in two steps. Although a considerable advancement is required for developing a reliable synthetic approach and for the reactivity of the TT+–BCP–TT+ (BF4–)2 reagent, this preliminary study indicates that the TT+–BCP–TT+ (BF4–)2 reagent can be used as a bifunctional reagent for the rapid construction of BCP derivatives with a variety of substituents at the bridgehead positions of the BCP moiety.

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