Genetic deletion of ITIH5 leads to increased development of adipose tissue in mice

Seßler, Thomas Martin; Beier, Justus; Dahl, Edgar

doi:HT031412742

Genetic deletion of ITIH5 leads to increased development of adipose tissue in mice

Seßler, Thomas Martin^RWTH*

2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Thomas Martin Seßler

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2026

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2026

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Beier, Justus (Thesis advisor)^RWTH* ; Dahl, Edgar (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2026-01-27

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2026-01738
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1028591/files/1028591.pdf

Einrichtungen

Klinik und Lehrstuhl für Plastische Chirurgie, Hand- und Verbrennungschirurgie (533530-2 ; 937310)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
ITIH5 (frei) ; adipogenesis (frei) ; adipokine (frei) ; adiposity (frei) ; homeostasis (frei) ; inflammation (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Fettgewebe ist als metabolisch und hormonell aktives Organ von zentraler Bedeutung für den Energiestoffwechsel. Bei Adipositas kann die physiologische Homöostase im Fettgewebe nicht mehr aufrechterhalten werden, was zu metabolischen Erkrankungen führen kann. ITIH5 wurde ursprünglich als Tumorsuppressor in verschiedenen Tumorentitäten identifiziert, seine Rolle im Fettgewebe und bei Adipositas ist jedoch bisher nicht untersucht. Frühere Studien konnten eine erhöhte ITIH5-Expression im Fettgewebe adipöser Patienten feststellen, welche nach Gewichtsverlust der Patient*innen abnahm. In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese untersucht, dass ITIH5 als negativer Regulator der Fettzellproliferation und -differenzierung fungiert. Dafür wurden ITIH5-Knockout-Mäuse mit Wildtyp-Mäusen verglichen, um den Einfluss auf die Fettgewebsentwicklung in vivo und in vitro zu analysieren. Neben quantitativer Untersuchung des Fettgewebes und verschiedener funktioneller Zelltests zur Untersuchung von Proliferation und trilinearer Differenzierungsfähigkeit der ASCs, wurde außerdem die Freisetzung von entzündlichen Zytokinen wie IL-6 und MCP-1 in einem künstlich herbeigeführten inflammatorischen Umfeld analysiert. Es zeigte sich, dass ITIH5−/− Mäuse eine erhöhte relative Fettmasse aufwiesen. Durch die Zellkulturversuche konnte eine erhöhte Zellproliferation und adipogene sowie chondrogene Differenzierung bei ITIH5-/- Zellen nachgewiesen werden, während rekombinantes ITIH5-Protein diese Effekte konzentrationsabhängig hemmen konnte. Des Weiteren konnte das rITIH5-Protein die durch den Knockout induzierte erhöhte Freisetzung von IL-6 und MCP-1 reduzieren. Diese Ergebnisse zeigen, dass ITIH5 eine zentrale regulatorische Funktion in der Fettgewebsphysiologie übernimmt, indem es die Fettgewebeexpansion hemmt und sowohl die Proliferation als auch die Differenzierung von Adipozyten steuert. ITIH5 beeinflusst zudem entzündliche Prozesse im Fettgewebe, was auf eine bedeutende Rolle bei der Regulierung von Adipositas und damit verbundenen metabolischen Störungen hindeutet. Die Befunde stützen die Annahme, dass ITIH5 zur Aufrechterhaltung der Fettgewebshomöostase beiträgt, und unterstreichen seine Bedeutung als Regulator im Fettgewebe.

Adipose tissue, as a metabolically and endocrinologically active organ, plays a central role in energy regulation. In obesity, physiological homeostasis in adipose tissue can no longer be maintained, leading to metabolic diseases. ITIH5 was originally identified as a tumor suppressor in various cancers, but its role in adipose tissue and obesity has yet not been investigated. Earlier studies observed increased ITIH5 expression in the adipose tissue of obese individuals, which subsequently decreased after weight loss. This study investigated the hypothesis that ITIH5 serves as a negative regulator of adipocyte proliferation and differentiation. ITIH5 knockout mice were compared with wild-type mice to analyze its effects on adipose tissue development in vivo and in vitro. In addition to quantitative adipose tissue analysis and functional cell assays for proliferation and trilinear differentiation of ASCs, the release of inflammatory cytokines like IL-6 and MCP-1 was examined in an artificially induced inflammatory environment. ITIH5−/− mice exhibited increased relative fat mass. Cell culture experiments revealed enhanced proliferation, adipogenic, and chondrogenic differentiation in ITIH5−/− cells, while recombinant ITIH5 protein inhibited these effects in a concentration-dependent manner. Furthermore, rITIH5 protein reduced the elevated IL-6 and MCP-1 secretion caused by the knockout. These findings show that ITIH5 plays a key regulatory role in adipose tissue physiology by inhibiting adipose tissue expansion and controlling adipocyte proliferation and differentiation. ITIH5 also influences inflammatory processes within adipose tissue, highlighting its importance in regulating obesity and related metabolic disorders. The results indicate that ITIH5 helps maintain adipose tissue homeostasis and underscore its significance as a regulator of adipose tissue.

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