Fluorinated motifs as structural modifications of amides and related N-carbonyl derivatives

Živković, Filip; Niggemann, Meike; Schoenebeck, Franziska

doi:45304

Fluorinated motifs as structural modifications of amides and related N-carbonyl derivatives

Živković, Filip^RWTH*

2025 & 2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Filip Živković, M. Sc.

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2025

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2025

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2026

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Schoenebeck, Franziska (Thesis advisor)^RWTH* ; Niggemann, Meike (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2025-11-10

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2026-01771
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1028631/files/1028631.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
amides (frei) ; difluoromethyl (frei) ; fluorine (frei) ; monofluoromethyl (frei) ; trifluoromethyl (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
In dieser Arbeit werden die Synthese und die Untersuchung der Eigenschaften von N-CF3-, N-CF2H- und N-CH2F-Carbonylderivaten durch einen einfachen Ansatz ausgehend von allgemeinen Bausteinen in Form von Carbamoylfluoriden beschrieben. Während über die Synthese von N-CF3-Carbamoylfluoriden bereits berichtet wurde, befasst sich diese Arbeit mit dem Design und der Synthese von zwei anderen fluorierten Bausteinen, nämlich den N-CF2H- und N-CH2F-Carbamoylfluoriden. Zusätzlich wird die Entwicklung von zwei neuen Methoden zur Synthese neuartiger N-CF₃-Alkinamide und N-CF₃-Formamide vorgestellt. Die erste Methode beruht auf einer milden Ni-katalysierten Kreuzkupplung zwischen N-CF3-Carbamoylfluoriden und TMS-Alkinen, während die zweite NaBH4 und NaBD4 für eine einfache und robuste Reduktion/Deuterierung von N-CF3-Carbamoylfluoriden verwendet. Diese beiden Methoden waren neben den zuvor entwickelten Methoden für die Derivatisierung von N-CF3-Carbamoylfluoriden gleichermaßen effektiv bei der Synthese von breit gefächerten N-CF2H- und N-CH2F-Carbonylverbindungen ausgehend von den entsprechenden N-CF2H- bzw. N-CH2F-Carbamoylfluoriden. Untersuchungen der Eigenschaften von N-CF₃-, N-CF₂H- und N-CH₂F-Carbonylderivaten und deren Vergleich mit N-CH₃-Analoga zeigen eine Korrelation zwischen der Lipophilie und der konformationellen Flexibilität und dem Fluorierungsgrad, wobei beide Eigenschaften in der Reihenfolge N-CH₃ < N-CH₂F < N-CF₂H < N-CF₃ zunehmen. Auf diese Weise ermöglichen unsere Methoden die vollständige Modulation von Aminen und verwandten Carbonylverbindungen in Bezug auf die Fluorierung und können somit bei der Entwicklung neuer Arzneimittel, Agrochemikalien und Materialien von Nutzen sein.

This thesis describes the synthesis and examination of properties of N-CF3, N-CF2H and N-CH2F carbonyl derivatives via straightforward approach starting from general building blocks in the form of carbamoyl fluorides. While the synthesis of N-CF3 carbamoyl fluorides has been previously reported, this thesis provides the design and synthesis of two other fluorinated building blocks, i.e. the N-CF2H and N-CH2F carbamoyl fluorides. Additionally, the development of two new methodologies for the synthesis of unprecedented N-CF3 alkynamides and N-CF3 formamides are disclosed. The former relies on mild Ni-catalyzed cross-coupling between N-CF3 carbamoyl fluorides and TMS-alkynes, while the latter utilizies NaBH4 and NaBD4 for facile and robust reduction/deuteration of N-CF3 carbamoyl fluorides. These two methodologies alongside previously developed ones for the derivatization of N-CF3 carbamoyl fluorides were equally effective in the synthesis of broad N-CF2H and N-CH2F carbonyl families starting from corresponding N-CF2H and N-CH2F carbamoyl fluorides, respectively. Studies of the properties of N-CF3, N-CF2H and N-CH2F carbonyl derivatives and their comparison to N-CH3 analogues show a correlation between the lipophilicity and conformational flexibility and the degree of fluorination, with both properties increasing in the trend N-CH3 < N-CH2F < N-CF2H < N-CF3. In this way our methodologies enable the full range of modulation of amides and related carbonyls with regard to fluorination and as such can be beneficial in the development of new drugs, agrochemicals and materials.

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