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An IRF8–S100A8/A9 axis links aberrant myelopoiesis to fibrotic niche remodeling in chronic myeloid leukemia
2026
Dissertation, RWTH Aachen University, 2026
Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University
Genehmigende Fakultät
Fak01
Hauptberichter/Gutachter
;
Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2026-09-07
Online
DOI: 10.18154/RWTH-2026-08458
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1041232/files/1041232.pdf
Einrichtungen
Projekte
- Rewind-MF - Deciphering fibrosis reversal mechanisms in chronic blood cancer for identification of novel predictive and therapeutic strategies (101124542) (101124542)
- DFG project G:(GEPRIS)514007497 - Kartierung der Transkriptions- und Mutationslandschaft des malignen hämatopoetischen Klons in Wechselwirkung mit Fibrose-treibenden Stromazellen in myeloproliferativen Neoplasien (SEQ4214) (514007497) (514007497)
- DFG project G:(GEPRIS)417911533 - KFO 344 Mechanismen und molekulare Zielstrukturen der Myelofibrose in Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) (417911533) (417911533)
Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
BCR-ABL (frei) ; CML (frei) ; IRF8 (frei) ; alarmins (frei) ; cancer (frei) ; chronic myeloid leukemia (frei)
Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570
Kurzfassung
Die chronische myeloische Leukämie (CML) in der chronischen Phase wird durch die BCR-ABL1-Fusionskinase verursacht und ist durch einen tiefgreifenden Umbau der Knochenmarknische, vaskuläre Veränderungen sowie Fibrose gekennzeichnet. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch bislang nur unzureichend verstanden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Suppression des Transkriptionsfaktors Interferon-Regulatory-Factor 8 (IRF8) als CML-assoziiertes Ereignis, das aberrante Myelopoese mit inflammatorischer Remodellierung der Knochenmarknische verknüpft. Die Expression von IRF8 war sowohl in humanen als auch in murinen CML-Proben selektiv vermindert und wurde unter Interferon-α-Therapie wiederhergestellt. Zur funktionellen Charakterisierung nutzten wir Mäuse mit konventionellen Irf8-Knockout-Mäusen, die zentrale Merkmale der chronischen Phase der CML aufweisen, darunter Expansion myeloider Zellen, extramedulläre Hämatopoese und frühe Knochenmarkfibrose. Einzelzell-transkriptomische Analysen zeigten einen inflammatorischen Regelkreis, in dem IRF8-defiziente Neutrophile mit perivaskulären Stromazellen - einschließlich CXCL12-reicher retikulärer Zellen, Perizyten und Endothelzellen - interagieren. Diese Interaktionen werden über TGF-ꞵ–Integrin- sowie S100A8-TLR4-Signalwege vermittelt und sind mit Hypoxie-assoziierten Transkriptionsprogrammen sowie Remodellierung der extrazellulären Matrix verbunden. Eine auf die Hämatopoese beschränkte IRF8-Defizienz genügte, um stromale Aktivierung und Kollagenablerung auszulösen, während eine IRF8-defiziente Nische die BCR-ABL1-getriebene Leukämie verstärkte und die Produktion inflammatorischer Alarmine erhöhte. Mechanistisch bindet IRF8 direkt an den S100A8-Lokus und wirkt als Repressor der S100A8/A9-Alarmin-Achse.Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass IRF8 ein essenzieller Regulator der hämatopoetisch-stromalen Homöostase ist und dass dessen Verlust eine inflammatorische Reprogrammierung des Knochenmarknische im Rahmen der CML fördert.Chronic-phase myeloid leukemia (CML) is driven by the BCR-ABL1 fusion kinase, yet disease progression is accompanied by extensive remodeling of the bone marrow microenvironment including vascular alterations and fibrosis. Particularly in the presence of fibrosis, poorer responses to standard therapies and a less favorable prognosis have been described. The mechanisms linking leukemic hematopoiesis to these niche alterations remain poorly understood. This thesis describes that the suppression of the transcription factor interferon regulatory factor 8 (IRF8) in hematopoietic cells is a CML-associated event that links aberrant myelopoiesis to inflammatory niche remodeling. IRF8 expression was selectively reduced in human and murine CML and restored following interferon-α therapy. Using germline Irf8-deficient (Irf8d/d) mice, we established a model that recapitulates key features of chronic-phase (CP)-CML, including myeloid expansion, extramedullary hematopoiesis, and early bone marrow fibrosis. Single-cell transcriptomic analyses revealed an inflammatory circuit in which Irf8-deficient neutrophils interact with perivascular stromal populations, including CXCL12-abundant reticular cells, pericytes, and endothelial cells. These interactions were mediated by TGF-β–integrin and S100A8–TLR4 signaling and were associated with hypoxia–related transcriptional programs and extracellular matrix remodeling. Hematopoietic-restricted Irf8 deficiency was sufficient to induce stromal activation and collagen deposition, whereas an IRF8-deficient niche enhanced BCR–ABL1–driven leukemia and increased inflammatory alarmin production. Mechanistically, IRF8 directly binds the S100A8 locus and represses the S100A8/A9 alarmin axis, establishing it as a central regulatory function. Together, findings presented in this thesis identify IRF8 as a regulator of hematopoietic-stromal homeostasis and reveal how loss of IRF8 promotes inflammatory reprogramming of the bone marrow niche during CML.
OpenAccess: 
PDF
(additional files)
Dokumenttyp
Dissertation / PhD Thesis
Format
online
Sprache
English
Externe Identnummern
HBZ: HT031595690
Interne Identnummern
RWTH-2026-08458
Datensatz-ID: 1041232
Beteiligte Länder
Germany
