Automated optimal glycaemic control using a physiology based pharmacokinetic, pharmacodynamic model

Schaller, Stephan; Schuppert, Andreas; Mitsos, Alexander

doi:HT018576988

Automated optimal glycaemic control using a physiology based pharmacokinetic, pharmacodynamic model = Automatisierte optimale Blutzuckerregelung mit einem physiologiebasierten pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modell

Schaller, Stephan

2015

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Stephan Schaller

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2015

Umfang163 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2014

Genehmigende Fakultät
Fak04

Hauptberichter/Gutachter
Schuppert, Andreas (Thesis advisor) ; Mitsos, Alexander (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2014-12-09

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-53083
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/464366/files/5308.pdf
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/464366/files/5308.pdf?subformat=pdfa

Einrichtungen

Lehrstuhl für Datengetriebene Modellierung in der Computational Engineering Science (416210)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Prädiktive Regelung (Genormte SW) ; MPC (Genormte SW) ; Blutzucker (Genormte SW) ; Glukose (Genormte SW) ; Diabetes mellitus (Genormte SW) ; Systembiologie (Genormte SW) ; Ingenieurwissenschaften (frei) ; systems pharmacology (frei) ; physiology-based PK/PD (frei) ; blood glucose control (frei) ; AGC (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 620

Kurzfassung
Auch nach jahrzehntelanger Forschung steht die automatisierte Blutzuckerregelung (AGC) noch nicht für den täglichen Gebrauch zur Verfügung. Die inter-und intraindividuelle Variabilität der Blutzuckerverläufe, die sich weitgehend aus Variabilität in der Insulin- Absorption, Verteilung, und Wirkung, und der damit verbundenen physiologischen Verzögerungszeiten zusammensetzt, bleibt ein Kernproblem bei der Entwicklung von geeigneten Regelalgorithmen. Im Laufe der Jahre hat sich die Modellprädiktive Regelung (MPC) als Goldstandard bei AGC-Systemen in der Forschung etabliert. Modelle des Glukosestoffwechsels sind hierbei ein Kernelement der MPC Systeme. Einfache kompartimentelle (Regressions-) Modelle beinhalten nur wenig physiologisches (strukturelles) Detail, was die Integration von Multi-Skalen Daten einschränkt und die Gültigkeit von Extrapolationen einschränkt. Um diese verbleibenden Herausforderungen zu überwinden, wird hier ein neuer robuster MPC AGC Regelungsansatz entwickelt. Dieser MPC-Ansatz verwendet, zum ersten Mal, eine individualisierbares generisches Physiologie-basiertes Ganzkörper- pharmakokinetisches/pharmakodynamisches (PBPK/PD) Modell des Glukose-Insulin-Glukagon Stoffwechselsystems. Das Modell spiegelt detaillierte physiologische Eigenschaften gesunder Individuen, sowie Individuen mit Typ-1- Diabetes in den jeweiligen Parametrisierungen wieder. Das Modell verfügt über eine detaillierte Darstellung der Absorption oraler Glukose, und von subkutanem Insulin und Glukagon. Es beinhaltet außerdem ein Insulin-Rezeptor-Modell zur Abbildung der pharmakodynamischen Wirkung auf das pharmakokinetische Verhalten von Insulin. Modellentwicklung und Validierung basiert auf Literaturdaten. Das Modell liefert qualitativ hochwertige Vorhersagen und bildet auch beobachtete relevante inter-und intraindividuelle Variabilität ab womit auch langfristige Modellvorhersagen gestützt werden. Dies stärkt deutlich die Argumentation für den Einsatz von einer MPC Strategie. Um die Robustheit gegen Unsicherheiten (Closed-Loop-Stabilität) zu erhöhen, wird der Modellkern mit Hilfe der kontinuierlich gemessenen Patientendaten aktualisiert und zusätzlich in einer Regelkaskade mit einem PID-Regler zur Offset-Regelung integriert. Modell und Regelalgorithmus wurden in-silico validiert um dann in zwei 30 stündigen klinischen Machbarkeitsstudien getestet. Die Studien wurden an jeweils zehn Patienten mit Typ-1-Diabetes ohne endogene Insulinsekretion durchgeführt. Der Blutzucker wurde durch subkutane Verabreichung von Insulin, basierend auf Messungen der Plasmaglukose (PG, in Studie 1) und mit Hilfe von kontinuierlichen Blutzuckermessgeräten (CGMs, subkutane Messung, Studie 2) in Intervallen von 15 min geregelt. Zu den Mahlzeiten wurde die Information über Mahlzeitzusammensetzung an den Regler übergeben. Es wurde jedoch kein vorab Insulin-Bolus zu den Mahlzeiten verabreicht. Der mittlere Blutzuckerwert während der ersten Studie (n = 10) war 156 mg / dl, wobei 74% der PG -Werte im Zielbereich von 70 bis 180 mg/dL lagen. Insgesamt gab es nur zwei Vorfälle von Hypoglykämie (PG <60 mg/dL) innerhalb 240 h. Über die Nacht war, ohne Modellanpassung (da zu langsam oder nicht möglich), ein leicht erhöhter mittlerer PG festzustellen (149 ml/dL, mit 38% Zeit im Zielbereich 70-140 mg/dL). Die Regelgüte konnte in der zweiten Studie (n = 10) aufgrund eines verbesserten Ablaufplans und einer schnelleren (frühzeitigen) Modelladaptation signifikant verbessert werden. Der mittlere Blutzuckerwert war 127 mg/dl, wobei 76% der PG -Werte im Zielbereich von 70 bis 180 mg/dL lagen. Die größte Verbesserung der Regelgüte konnte über die Nacht erzielt werden und es konnte ein mittlerer PG erreicht werden, der exakt dem Zielwert entspricht (110 ml/dL, mit 78% Zeit im Zielbereich 70-140 mg/dL). Retrospektive Analyse der Insulin- und Glukagon-Messungen aus der Studie zeigten einen erheblichen Anstieg von Glukagon während der Mahlzeiten, der bei einigen Patienten mit schwerer morgendlicher Insulinresistenz einherging. Obwohl eine konsistente Interpretation des beobachteten Verhaltens aussteht, erlaubt der Modellierungsansatz eine Strukturelle Analyse der Wirkungsweise und bringt damit neue Erkenntnisse zur Rolle von Glukagon und Nahrungsbestandteilen (z.B. Kaffee/Koffein) im „Morgengrauen-Effekt” in Diabetes Mellitus. Diese Arbeit zeigt, dass physiologische Modelle des Glukosestoffwechsels die Diabetes-Forschung, die Entwicklung von automatisierten Blutzuckerregelungssystemen und letztlich den täglichen Umgang mit Diabetes verbessern können. Der modellbasierte Regler wurde sowohl in-silico, als auch in klinischen Machbarkeitsstudien erfolgreich getestet. Das Gesamtverständnis zum Glukosestoffwechsel und speziell zur Bedeutung von Glukagon in T1DM kann durch die PBPK/PD-Modellierung signifikant verbessert werden, womit zukünftige Studien mit dem hier vorgestellten Systems sehr vielversprechend sind.

After decades of research, Automated Glucose Control (AGC) is still out of reach for everyday control of blood glucose. The inter- and intra-individual variability of glucose dynamics largely arising from variability in insulin absorption, distribution, and action, and related physiological lag-times remain a core problem in the development of suitable control algorithms. Over the years, model predictive control (MPC) has established itself as the gold standard in AGC systems in research. Models of glucose metabolism are a core element of MPC control schemes. The standard two- or three-compartmental models, i.e. the “Minimal-Model” [1], represent little biological detail, hampering the integration of multi-scale data, thus confining capabilities of model extrapolation. To overcome remaining challenges, a new approach to MPC AGC is developed here. The MPC uses, for the first time, an individualizable generic whole-body physiology-based pharmacokinetic/pharmacodynamic (PBPK/PD) model of the glucose-insulin-glucagon regulatory system. The model reflects detailed physiological properties of healthy populations and type 1 diabetes individuals expressed in the respective parameterizations. The model features a detailed representation of absorption models for oral glucose, subcutaneous insulin and glucagon, and an insulin receptor model relating pharmacokinetic properties to pharmacodynamic effects. Model development and validation is based on literature data. The quality of predictions is high and captures relevant observed inter- and intra-individual variability, thus improving model long-term predictions. This significantly strengthens the rationale for the use of MPC. To increase robustness vs. uncertainties (closed-loop stability), model kernels were updated with growing patient data and the MPC was integrated in a control cascade with a proportional, integrative, derivative (PID) based offset-control. Both, model and control algorithm, were validated and evaluated within an in-silico environment before testing the control approach within two 30-h clinical trials. The trials were each conducted in ten subjects with type 1 diabetes without endogenous insulin secretion. Blood glucose was controlled by subcutaneous delivery of insulin based on plasma glucose (PG, in trial #1) and continuous blood glucose monitors (CGMs, subcutaneous sampling, trial #2) measurements in 15 min intervals. Meal information, but no priming bolus (pre-meal insulin), was given to the controller at start of each meal. For the first clinical trial, the overall mean (n=10) PG was 156 mg/dL, with 74% time of PG values in the target range of 70–180 mg/dL. With 2 incidents during 240 h of closed-loop control, hypoglycemia (PG < 60 mg/dL) was rare. During nighttime control, prior to model adaptation (adaptation was slow if successful at all), mean PG was elevated (149 mg/dL, with 38% time in target 70–140 mg/dL). For the second clinical trial, control performance improved significantly due to an improved workflow and faster (earlier) model adaptation with an overall mean (n=10) PG of 127 mg/dL, with 76% time of PG values in the target range of 70–180 mg/dL. With 9 incidents during 240 h of closed-loop control, hypoglycemia (PG < 60 mg/dL) was slightly increased. Nighttime control improved the most with a mean PG exactly on target (110 mg/dL, with 78% time in target 70–140 mg/dL). Retrospective analysis of insulin and glucagon measurements collected during the trial, revealed significant glucagon surges, which were observed postprandial and coincided with severe morning insulin resistance for some patients. Whereas a consistent interpretation of the observed behavior is outstanding, the modeling framework allowed a structural mode-of-action evaluation to shed new light on the role of glucagon and nutrition (i.e. coffee) in the “dawn-effect” in Diabetes. This work shows that large-scale in-silico models of the glucose metabolism can provide a framework to improve diabetes research, the development of automatic control strategies for diabetes and ultimately every day diabetes management. The algorithm for the integrated closed-loop control system was benchmarked both, within in-silico clinical trials as well as within clinical feasibility studies. Once the relevance of (postprandial) glucagon in T1DM has been analyzed, fully understood and captured by PBPK/PD modeling, future trials testing the improved system seem very promising.

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