Molekulargenetik der autosomal rezessiven Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie mit fokal gefalteten Myelinscheiden

Schreiber, Susanne Margarete; Zerres, Klaus

doi:3178

Molekulargenetik der autosomal rezessiven Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie mit fokal gefalteten Myelinscheiden = Molecular genetic aspects of autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth neuropathies with focally folded myelin

Schreiber, Susanne Margarete (Author)

2009

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Susanne Margarete Schreiber

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2009

Umfang45 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2009

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Zerres, Klaus (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2009-06-09

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-31789
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/51653/files/3178.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Humangenetik (525000-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Charcot-Marie-Syndrom (Genormte SW) ; Molekulargenetik (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; Neuropathie (frei) ; HMSN (frei) ; autosomal rezessiv (frei) ; autosomal recessive (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Die hereditäre motorische und sensible Neuropathie (HMSN) oder Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie (CMT) ist die häufigste erbliche neuromuskuläre Erkrankung. In den meisten Familien folgt die HMSN einem autosomal dominanten oder X-chromosomalen Erbgang. Im Gegensatz dazu ist die autosomal rezessive HMSN (AR-HMSN) in Westeuropa selten. In Regionen und Bevölkerungsgruppen mit einem hohen Anteil an Verwandtenehen macht sie aber bis zu 50% der HMSN-Fälle aus. Die AR-HMSN ist genetisch ausgesprochen heterogen. Bei einem Teil der AR-HMSN-Patienten finden sich in der Nervenbiopsie charakteristische Markscheidenveränderungen (sog. fokale Myelinauffaltungen, „focally folded myelin“). In der vorliegenden Arbeit wurden Mutationsanalysen für die Gene SBF2, MTMR2 und KIAA1985 bei AR-HMSN-Patienten durchgeführt. Als Auswahlkriterium wiesen alle betroffenen Patienten fokale Myelinauffaltungen in der Nervenbiopsie auf. Bei sieben der 17 untersuchten Patienten konnten Mutationen nachgewiesen werden. In vier Familien konnten Mutationen im SBF2-Gen, bei einer Familie im MTMR2-Gen und bei zwei Familien im KIAA1985-Gen identifiziert werden. Der Verlauf und der Schweregrad der Erkrankung scheinen mit dem beteiligten Gen assoziiert zu sein: MTMR2-Mutationen führen zu einer schweren, früh beginnenden und rasch progredienten Neuropathie, während SBF2-Mutationen mit einem milderen Phänotyp assoziiert zu sein scheinen. Der Verlauf der Neuropathie bei KIAA1985-Mutationen ist außerordentlich variabel; als konstantes Merkmal findet sich eine ausgeprägte, früh einsetzende Skoliose. Die Mutationsanalyse der hier untersuchten Gene ist bei Patienten mit gut charakterisierten Phänotypen Erfolg versprechend. Da jedoch bei mehr als der Hälfte der Patienten keine Veränderungen in den untersuchten Genen nachweisbar waren, müssen weitere Gene für die AR-HMSN mit fokalen Myelinauffaltungen existieren. Die Identifizierung dieser Gene wird weitere Einblicke in die Pathophysiologie des peripheren Nervensystems erlauben.

The hereditary motor and sensory neuropathies (HMSN) or Charcot-Marie-Tooth neuropathies are the most common hereditary neuromuscular disorder. In most families the disorder follows an autosomal dominant or X-linked mode of inheritance. Autosomal recessive HMSN (AR-HMSN) is rare in Western Europe, however, in geographic regions and populations with a high incidence of consanguineous marriages it is responsible for up to 50% of all HMSN cases. AR-HMSN is genetically heterogeneous. In a subset of patients with AR-HMSN nerve biopsies show characteristic myelin outfoldings (focally folded myelin). In this study I performed a targeted search for mutations in the genes SBF2, MTMR2 and KIAA1985 in AR-HMSN families with focally folded myelin in the nerve biopsies. Disease-causing mutations were detected in seven out of 17 cases: four families showed mutations in the SBF2 gene, one family in the MTMR2 gene and two families in the KIAA1985 gene. The progression and the severity of the neuropathy seemed to be related to the affected gene: the mutation in the MTMR2 gene resulted in a severe neuropathy with an early onset and fast progression of symptoms while SBF2 mutations were associated with a milder phenotype. The course of the disease was highly variable in patients with KIAA1985 mutations, however, early onset scoliosis was a constant trait in these cases. Mutation analysis of the SBF2, MTMR2 and KIAA1985 genes is effective in cases with a characteristic phenotype. However, in more than half of the patients no mutation could be found in the investigated genes suggesting the existence of other genes that cause AR-HMSN with focally folded myelin. The identification of these genes will provide new insights into the pathophysiology of the peripheral nervous system.

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