The role of scatter factor receptor Met in mobilizing antigen presenting dendritic cells in vivo

Baek, Jea-Hyun; Zenke, Martin

doi:3747

The role of scatter factor receptor Met in mobilizing antigen presenting dendritic cells in vivo = Die Bedeutung des Scatter-Factor-Rezeptors Met bei der Mobilisierung von antigen-präsentierenden dendritischen Zellen in vivo

Baek, Jea-Hyun

2011

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Jea-Hyun Baek

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2011

UmfangXII, 130 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2011

Zsfassung in dt. und engl. Sprache

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Zenke, Martin (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2011-07-21

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-37470
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/59283/files/3747.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Angewandte Medizintechnik (811001-1)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Zellmigration (Genormte SW) ; C-met-Rezeptor (Genormte SW) ; Dendritische Zelle (Genormte SW) ; Hepatozyten-Wachstumsfaktor (Genormte SW) ; Biowissenschaften, Biologie (frei) ; Zellmobilisierung (frei) ; Immunzellmigration (frei) ; Met-protoonkogen (frei) ; dendritic cell (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570
rvk: WF 9910

Kurzfassung
Dendritische Zellen (dendritic cells, DCs) sind professionelle antigenpräsentierende Zellen des Immunsystems mit einer Schlüsselrolle bei der angeborenen und der adaptiven Immunität, da sie zur Auslösung T-zellspezifischer Immunantworten befähigt sind. Dabei ist das Migrationsvermögen von DCs entscheidend für ihre Immunfunktionen. Die Rezeptor-Tyrosinkinase Met ist ein Oberflächenrezeptor für den Hepatozytenwachstumsfaktor HGF (hepatocyte growth factor), auch bekannt als scatter factor (SF). Die ligandenabhängige Aktivierung des Met-Signalweges löst in verschiedenen zellulären Systemen mitogene, morphogene und motogene Aktivitäten aus, z. B. während der Embryonalentwicklung und bei der Wundheilung. Vorangegangene Arbeiten zeigten, dass DCs der Haut Met/SF-Rezeptor funktionell exprimieren. In der hier vorliegenden Arbeit wurde unter Verwendung eines konditionellen Met knockout Mausmodells (Mx-Cre/Met fl/fl) die Funktion von Met in DCs unter steady-state Bedingungen und bei Entzündung untersucht. Dabei standen die zwei Hauptpopulationen von DCs der Haut, dermale DCs (dDCs) und epidermale Langerhans Zellen (Langerhans cells, LCs) im Mittelpunkt. Verschiedene DC-Subpopulationen, einschließlich dDCs und LCs, wiesen in vivo in den peripheren und lymphatischen Organen unter steady-state Bedingungen eine unterschiedliche Expression von Met auf. Die Aktivierung der dDCs/LCs bei einer Entzündung induzierte sowohl in vitro als auch in vivo die erhöhte Expression von Met auf diesen Zellen. Dermale DCs zeigten eine höhere Met-Expression und damit einhergehend eine schnellere Migrationskinetik zu den ableitenden Lymphknoten als LCs. Die Blockierung des Met-Signalweges, sowohl genetisch (im Met knockout Modell) als auch pharmakologisch (mittels Met-spezifischem Kinaseinhibitor), führte zum Verlust der Motilität von dDCs und LCs. Als Folge konnten dDCs und LCs nicht mehr mobilisiert werden und aus der Haut auswandern. Im Modell der Kontakthypersensitivität wurde dadurch keine Immunreaktion mehr ausgelöst. Die Regulation der Proteaseaktivität von Matrixmetalloproteinasen durch Met wurde als beteiligter Mechanismus identifiziert. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Met eine entscheidende Funktion bei der Mobilisierung von DCs der Haut hat und somit zur Erhaltung der Immunität beiträgt. Damit eröffnen sich neue Ansätze zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen der Haut.

Dendritic cells (DCs) are the major sentinels of immune surveillance system and a key link between innate and adaptive immunity by triggering T-cell specific immune responses. Thereby, the migratory properties of DCs are crucial for their immune function. Met is a receptor tyrosine kinase and the receptor for scatter factor (SF), also known as hepatocyte growth factor (HGF). Met signalling exhibits mitogenic, morphogenic and motogenic activity of various cells e.g. during embryonic development and wound healing. The functional expression of SF receptor/Met in skin DCs has been already shown. In this thesis, a detailed analysis of Met function in two major DC subpopulations in skin, dermal DCs (dDCs) and Langerhans cells (LCs), under steady-state and inflammatory conditions is presented by employing a conditional Met KO mouse model (Mx-Cre/Met fl/fl). In vivo, a distinct pattern of Met surface expression was found in different DC subpopulations, including dDCs and LCs in peripheral and lymphoid organs in steady-state. Activation of dDCs/LCs upon inflammation efficiently induced expression of Met both in vitro and in vivo. Dermal DC showed higher Met expression than LC and faster migration kinetics towards draining lymph nodes (LNs). Finally, genetic and pharmacological deficiency of Met severely impaired motility of dDCs/LCs resulting in failed mobilization of dDCs/LCs from skin and thus in disability of dDCs/LCs to mount an immune response in contact hypersensitivity reactions. Here, the regulation of matrix metalloproteinase activity by Met signalling was identified as one potential mechanism. Taken together, the data of this work demonstrate an essential function of Met for DC mobilization contributing to skin immunity and suggest new ways of treating autoimmune skin diseases.

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