Identifikation und Charakterisierung von Suszeptibilitätsloci für Adipositas und Hypercholesterinämie in der NZO-Maus

Giesen, Kirsten; Joost, Hans-Georg

doi:25840

Identifikation und Charakterisierung von Suszeptibilitätsloci für Adipositas und Hypercholesterinämie in der NZO-Maus

Giesen, Kirsten (Author)

2004

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Kirsten Giesen

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2004

Umfang60 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2004

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Joost, Hans-Georg (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2004-09-07

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-9091
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/59646/files/Giesen_Kirsten.pdf

Einrichtungen

Medizinische Fakultät (510000-1)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Medizin (frei) ; Adipositas (frei) ; Hypercholesterinämie (frei) ; metabolisches Syndrom (frei) ; NZO-Maus (frei) ; QTL-Analyse (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Die NZO-Maus entwickelt ein dem menschlichen metabolischen Syndrom ähnliches Krankheitsbild mit Adipositas, Dyslipidämie und Insulinresistenz bzw. Typ-2-Diabetes mellitus. Zur Aufklärung der genetischen Grundlagen wurde ein Rückkreuzungsmodell der NZO-Maus mit der normalgewichtigen SJL-Maus als Kontrollstamm etabliert. Die hinsichtlich der Parameter des metabolischen Syndroms segregierenden Rückkreuzungspopulationen wurden zur genomweiten Suche nach QTL für Adipositas, Hyperglykämie und Dyslipidämie untersucht. Es konnte ein bedeutender Suszeptibilitätslocus für Adipositas und Hyperinsulinämie auf dem proximalen Anteil des Mauschromosoms 5 identifiziert werden (LOD-score >11). Nob1 erhöht signifikant das Körpergewicht sowohl der weiblichen als auch der männlichen Tiere. Mit der Adipositas assoziiert ist eine Insulinresistenz der homozygoten NZO-Allelträger. Der adipogene Effekt von Nob1 wird durch eine fettreiche Diät verstärkt. Es konnten synergistische Effekte von Nob1 und Lepr, der Leptinrezeptorvariante der NZO-Maus, hinsichtlich der Entwicklung einer Adipositas und Insulinresistenz festgestellt werden. Weiterhin spielt Nob1 eine bedeutende Rolle für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus der männlichen Rückkreuzungstiere. Nob1 verstärkt den diabetogenen Effekt des Diabetes-Locus Nidd/SJL. Die in dem NZO-Modell zu beobachtende Dekompensation des Glucosestoffwechsels ist somit durch synergistische Effekte von Nob1 mit Diabetes-Genen, die zu einem Inselzellversagen führen (Nidd/SJL), bedingt. Ein Suzeptibilitätslocus für Gesamt-Cholesterin konnte 40 cM distal von Nob1 auf dem Chromosom 5 der Maus lokalisiert werden. Chol1/NZO führt unabhängig vom Geschlecht zu einer Hypercholesterinämie der homozygoten NZO-Allelträger (LOD-score >14) ohne weitere Parameter des metabolischen Syndroms zu beeinflussen. Trotz einer deutlichen Erhöhung des Gesamt-Cholesterins durch eine fettreiche Ernährung ist der Chol1/NZO-Effekt unabhängig von dem Fettgehalt der Nahrung. Das zugrundeliegende Gen ist vermutlich am Cholesterinstoffwechsel beteiligt.

A backcross model of the obese, hyperglycemic New Zealand obese (NZO) mouse with the lean SJL strain was established in order to locate genes responsible for obesity and the associated syndrome of insulin resistance, hyperglycemia and dyslipidemia, and to compare the effects under a standard and a high fat diet. The pattern of symptoms presented by the NZO mouse closely resembles the human metabolic syndrome, suggesting a common pathophysiology. A genome wide scan revealed a susceptibility locus for obesity and hyperinsulinemia (Nob1) on mouse chromosome 5 in the vicinity of the markers D5Mit392 and D5Mit302. Nob1 contributed to higher body weight and insulin resistance (LOD-score for BMI > 11). The effect of Nob1 on body weight and insulin resistance was enhanced by a high fat diet. Although a sole effect of the leptin receptor variant of the NZO mouse (LeprA720T/T1044I) on the development of obesity could not be observed, LeprNZO significantly contributed to higher body weight in combination with Nob1. Furthermore, Nob1 accelerated and aggravated the development of diabetes in carriers of the diabetogenic Nidd/SJL allele. The synergistic effects of the susceptibility locus for hyperglycemia and islet cell failure Nidd/SJL, and the obesity locus Nob1 accounted for 90% of the diabetes observed in the backcross population. The combined effects were dependent on a high dietary fat content. The data indicate that the decompensation of glucose homeostasis in the NZO mouse reflects the synergistic effects of diabetes (Nidd/SJL) and obesity genes (Nob1). A susceptibility locus for hypercholesterolemia, but not obesity, insulin resistance or hyperglycemia, was located 44 cM distal from Nob1 on the mouse chromosome 5 near D5Mit244. Homozygous male and female carriers of the responsible NZO allele exhibited significantly elevated cholesterol levels. Although the cholesterol levels of mice raised on a standard diet were significantly lower compared to animals fed a high fat diet, the absolute effect of Chol1/NZO was not altered by the dietary fat content. It is suggested that the responsible gene is involved in the cholesterol metabolism.

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