Synthesis and reactivity of alpha-trialkylsilyl alpha-amino acids

Veri, Elisabetta; Bolm, Carsten

doi:HT014934631

Synthesis and reactivity of alpha-trialkylsilyl alpha-amino acids = Synthese und Reaktivität von alpha-Trialkylsilyl alpha-Aminosäuren

Veri, Elisabetta (Author)

2006

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Elisabetta Veri

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2006

Umfang155 S.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2006

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Bolm, Carsten (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2006-07-31

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-16924
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/61534/files/Veri_Elisabetta.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Chemie (frei) ; Aminosäuren (frei) ; Carbene (frei) ; Rhodium-katalyse (frei) ; NH Insertion (frei) ; Amino Acids (frei) ; Rhodium-catalysis (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Thema dieser Arbeit ist die Synthese und die Reaktivität von alpha-Trialkylsilyl-alpha-aminosäuren. Diese wurden nach einem bekannten Verfahren durch Rhodium(II)-katalysierte Insertion von alpha-Trialkylsilyl-alpha-diazoester in die NH-Bindung von Carbamaten hergestellt. Als Erweiterung dieses Verfahrens wurde eine diasteroselektive Variante zur Synthese von N-geschützten alpha-Trialkylsilyl-alpha-aminosäuren durchgeführt. Eine Reihe diastereoselktiver Strategien wurde getestet. Diese Untersuchungen bezogen sich auf die Verwendung von alpha-Trialkylsilyl-alpha-acetaten als Substrat sowie verschiedene Reagenzien wie chirale Amine, Harnstoffe oder Carbamate als Quelle der chiralen Information. Carbarmate stellten sich als effektivste NH-Quelle für die Rhodium(II)-katalysierte Reaktion heraus. Die diastereoselektive NH-Insertion zwischen alpha-Trialkylsilyl-alpha-diazobenzylacetat und L-Menthylcarbamat wurde versucht. Das NH-insertierte Produkt wurde in einem Diastereomerenverhältnis von 75 zu 25 gebildet. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Synthese des racemischen N-Cbz geschützten Glycins verfolgt. Dabei wurde die Möglichkeit untersucht, die freie Carboxylgruppe der genannten Verbindung durch selektive Entschützung der entsprechenden Esterfunktion zu erhalten. Es wurden verschiedene Esterschützgruppen betrachtet, die durch Entschützung in die freie Carbonsäure und somit in enantiomerenreine alpha-Silyl-alpha-aminosäuren überführt werden könnten. Das beste Ergebnis wurde durch Umsetzung von 2-Triethylsilyl-2-diazo-4-methoxybenzylacetat und Aluminiumthrichlorid/Ethanthiol erzielt. Daraus resultierte die gewünschte monogeschützte Verbindung im Verhältnis 1.6:1 bezüglich des eingesetzten Substrates, welches 1H-spektroskopisch nachgewiesen wurde. Versuche der selektiven Entschützung des Benzylesters des N-Cbz geschützten alpha-Silyl-alpha-aminobenzylacetats durch Hydrierung war erfolglos. Durch Hydrierung mit Palladium(0) wurde ausschließlich die zweifach entschützte alpha-Silyl-alpha-aminoessigsäure erhalten. Der alpha-Silyl-alpha-aminosäurebaustein wäre als Fragment einer komplizierten Struktur denkbar, beispielsweise eines modifizierten Matrixmetalloproteinaseinhibitors. Unter Betrachtung verschiedene synthetischer Strategien wurde die Herstellung der zwei Bausteine eines silylmodifizierten Succinylhydroxamsäure-basiertem MMP-Inhibitors untersucht. Die Kupplung einer iso-Butylsuccinylhydroxamsäure (oder eines ähnlichen iso-Propyl-Derivates) und des trifluoroessigsauren Salzes des 2-Triethylsilyl-2-Aminobenzylacetats mit verschiedenen Kupplungs-Reagenzien, (vor allem PyBOP (R), kombiniert mit Ethyldiisopropylamin) erschien am vielversprechendsten. Zuletzt wurden Untersuchungen über die mikrowellenbeschleunigte Synthese der N-geschützten alpha-Trialkylsilyl-alpha-aminoester unternommen. Bei ausgewählten Substraten zeigte sich eine Verkürzung der Reaktionszeit durch Mikrowellenbestrahlung im Vergleich zu Reaktionen unter Standardbedingungen und konventioneller Heizung. Mit diesem Resultat korrespondierte keine messbare Verbesserung der Chemo- und Stereoselektivität der diskutierten Reaktionen.

This work deals with the synthesis and reactivity of alpha-trialkylsilyl alpha-amino acids. They were synthesised using an established protocol involving rhodium(II)-catalysed insertion reactions of alpha-trialkylsilyl alpha-diazo esters into N-H bonds of carbamates. As an extension to this procedure, it was accounted that a diastereoselective approach to N-protected alpha-trialkylsilyl alpha-amino acids precursors may lead, after deprotection, to the formation of enantiomerically-pure alpha-trialkylsilyl alpha-amino acids. A variety of diastereoselective synthetic strategies were examinated. These investigations involved the use of alpha-trialkylsilyl alpha-keto-acetates as substrates, as well as various reactants such as chiral amines, ureas, or carbamates as sources of the chiral information. Carbamates were confirmed as the mostly efficient N-H sources for rhodium(II)-catalysed reaction. A diastereoselective N-H insertion reaction was attempted between a alpha-triethylsilyl alpha-diazo benzyl acetate and L-menthyl carbamate. The reaction proceeded in a diastereoselective formation of the N-H inserted product in a diastereomeric ratio of 75 to 25. A part of this project was then devoted to the synthesis of the racemic N-Cbz-protected 2-trimethylsilyl glycine. The possibility to obtain the free carboxylic functional group of the named compound from selective deprotection of a corresponding ester moiety was investigated. Various ester protecting groups were considered, the removal of which could give access to the free carboxylic acids and thus to enantiopure alpha-silyl alpha-amino acids through resolution by chemical methods. The most promising result was obtained when the 2-triethylsilyl-2-diazo-(4-methoxybenzyl) acetate underwent reaction with aluminum thrichloride/ethanthiol to yield to the mono-deprotected compound in a 1H NMR ratio 1.6 to 1 respect to the substrate. Attempts to selective removal of the benzyl ester moiety of N-Cbz-protected alpha-silyl alpha-amino benzyl acetate through selective hydrogenation remained unsuccessful. Hydrogenation over palladium(0) allowed exclusively the formation of the bi-deprotected alpha-silyl alpha-amino acetic acid. The alpha-silyl alpha-amino acid core could become a substructure of a more complicated structure, as for example of a modified Matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor. Various synthetic strategies were considered and attempted towards the synthesis of the two building blocks of a silyl modified succinyl hydroxamic acid based MMPs inhibitor. The coupling of a iso-butyl succinyl hydroxamic acid (or the corresponding iso-propyl analogue) and the trifluoroacetic salt of 2-triethylsilyl-2-amino benzyl acetate using various coupling reagents, between them, PyBOP(R) combined with ethyldiisopropylamine, appeared the most promising. Finally, studies on microwave assisted synthesis of N-protected alpha-trialkylsilyl alpha-amino esters were described. A final summary of the several examples reported indicated a shortening of the reaction times under microwave irradiation in comparison to the same transformations performed under standard conditions and conventional heating. To these results, although, did not correspond a sensible enhancement of the chemo- and the stereoselectivity of the discussed reactions.

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