Mathematical approaches to modelling and controlling blood thrombin formation

da Cunha Orfao, Sandra Maria; Jank, Gerhard

doi:1832

Mathematical approaches to modelling and controlling blood thrombin formation = Mathematische Zugänge zu Modellierung und Kontrollierbarkeit der Entstehung von Blut Thrombin

da Cunha Orfao, Sandra Maria (Author)

2007

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Sandra Maria da Cunha Órfao

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2007

Umfang240 S. : graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2006

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Jank, Gerhard (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2007-02-26

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-18327
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/61712/files/Cunha_Orfao_Sandra.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Dynamische Modellierung (Genormte SW) ; Steuerbarkeit (Genormte SW) ; Anwendung (Genormte SW) ; Globale Stabilität (Genormte SW) ; Lokale Asymptotik (Genormte SW) ; Enzym (Genormte SW) ; Chemische Reaktion (Genormte SW) ; Reaktionsdynamik (Genormte SW) ; Mathematik (frei) ; Matematische Modellierung (frei) ; Stabilität (frei) ; Invariante Mengen (frei) ; Differentialgleichunssysteme und Anwendung (frei) ; Kontrollierbarkeit (frei) ; Mathematical modelling and simulation (frei) ; stability of positive systems (frei) ; invariant sets (frei) ; systems of ODE's and its applications (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 510
msc: 92c45 * 45m20 * 62p10 * 93c95 * 93c10 * 93B18 * 93D20 * 34D20 * 37c75 * 34c60 * 34c05

Kurzfassung
Kapitel 1 beschreibt kurz das Blutgerinnungssystem. Neben einer Exkursion durch die Fachbezeichnungen und Haupteigenschaften, wird man mit der Relevanz von Fragestellungen konfrontiert, die heutzutage Forschungsgegenstände im Bereich der Entstehung von Blut Thrombin sind. Kapitel 2 ist eine Zusammenfassung der mathematischen Modellierung biochemikalischer Netzwerke. Dort wird ein Teil von dem Formalismus von Martin Feinberg und Rutherford Aris präsentiert, der die strukturellen Aspekte solcher Netzwerke betrifft. In Kapitel 3 werden zwei von den am meisten zitierten mathematischen Modellen zur Modellierung eines Teils des Blutsgerinnungssystems beschrieben. Die Modelle gehören zu Stortelder, Hemker und Hemker (SHH) und zu Jones und Mann (JM). Die Modelle bestehen aus Systeme nicht linearer, Differentialgleichungen, wobei die Reaktionskonstanten als Parameter erfasst werden und die physiologische Konzentration der verschiedenen Faktoren, die in dem Blutgerinnungprozess beteiligt sind, als Anfangswerte angenommen werden. Zu der Beschreibung gehört die Präsentation der numerischen Lösung und die stoichiometrische Analyse. Darüber hinaus wird das Reaktionsschema von (JM) als Graph interpretiert, die Existenz von Schleifen wurde festgestellt, und die Anzahl zusammenhängender Komponenten wurde bestimmt. Die qualitative Analyse der Dynamik beider Systeme wurde mit Hilfe von Ergebnissen der lokalen Theorie der Differentialgleichungen und der nichtlinearen dynamischen Systeme im Kapitel 4 durchgeführt. Da die Anwendung von Drogen von Interesse sein kann, um das hemostatische Gleichgewicht wiederzuherstellen, ist es sehr wichtig, sich mit der Kontrollierbarkeit des Systems zu befassen. Dies wurde in Kapitel 5 gemacht. Dort wurde die Kontrollierbarkeit des linearisierten Systems von (SHH) analysiert. Die Steuerbarkeit des nicht-linearen Systems folgt, nachdem ein flacher Output identifiziert worden ist. Da Physiologen das System durch Addition von Thrombozyten zu einer Blutstichprobe beeinflussen können, wurde in Kapitel 7 ein möglicher Aktionsmechanismus für die Thrombozyten beschrieben. Dies wurde anhand von bisherigen Analysen durch Erweiterung des Modells von (SHH) als ersten Ansatz durchgeführt. Zudem wurde eine qualitative Analyse gemacht. Die Verzögerung, die man bei dem Verlauf der Thrombinkonzentrations feststellt, ist kaum zu beobachten. Deswegen wurde das Modell von (SHH) ergänzt, und ein neues Modell für das extrinsiche System ist dadurch entstanden. Ein Ziel der Arbeit war, Leute, die sich mit der Modellierung von nicht linearen biologischen und physiologischen Systemen beschäftigen, auf die Schwierigkeiten aufmerksam zu machen, die bei dieser Aufgabe auftreten und ihnen beizubringen, dass scheinbar einfache Fragestellungen was Stabilität oder Kontrolierbarkeit von allgemeineren Systeme mit viele unbekannten vorsichtig analysiert werden müssen. Ferner sieht man, wie man klassische mathematische Sätze anwendet, um neue Einblicke in komplexe Systeme, die aus der Forschung anderer Wissenschaften entstehen, zu gewinnen.

Chapter 1 is a brief description of the blood coagulation system. Besides making an excursion through the nomenclature and the principal properties, we are confronted with the pertinence of questions that are in nowadays object of discussion among the scientific community investigating the process of thrombin formation. Chapter 2 is a summary on what is known about the mathematical modelling of biochemical networks. There we present some of the formalism developed by Martin Feinberg and Rutherford Aris regarding structural aspects of such networks. In Chapter 3 we describe two of the most cited mathematical models for modelling a part of the blood coagulation system. These models are due to Stortelder, Hemker and Hemker (SHH) and to Jones and Mann (JM). The models comprise systems of nonlinear differential equations, where the reaction constants are taken as parameters and the physiological concentration of the different factors involved in the blood coagulation process are taken as initial values. To the description done belongs the presentation of the numerical solution and the analysis of the stoichiometry. Moreover, we interpreted the reaction scheme of (JM) as a graph and we observed the existence of loops and determined the number of connected components. Chapter 4 is devoted to the analysis of the dynamics of both systems by doing a qualitative analysis using results of the local theory of differential equations and nonlinear dynamical systems. Since the application of a drug can be of interest to reestablish hemostatic equilibrium it is very important to address the question of the controllability of the system. This was done in Chapter 5. There we started by analyzing the controllability of the linearized system from (SHH).The controllability of the non-linear system followed after identification of a flat output. Since physiologists may influence the system by adding thrombocytes to a sample of blood, we describe in Chapter 7 a possible mechanism of action for the platelets based on the knowledge gained from the previous analysis by extending the model from (SHH) as a first approach. The lag present in the course of thrombin concentration with time is imperceptible in the numerical results. Not excluding the possibility that this may be the case when a purified enzyme like RVV is used to trigger the system, we finished this chapter by proposing a new scheme for the extrinsic pathway as an extension of (SHH)'s model. So, we replace the purified enzyme RVV by the reactions that are thought to occur in the extrinsic pathway, including also inhibitory reactions. We hope that this work will help people working in the mathematical modelling of highly nonlinear biological or physiological systems to be aware of the difficulties inherent to such a task and to learn that apparently simple questions regarding mathematical aspects like stability or controllability of more general systems with several unknown parameters have to be handled properly. Moreover, we saw how classical mathematical theorems can be useful to gain more insights into complex phenomena that arise from the current practice of investigation of other disciplines.

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