Development of novel asymmetric organocatalytic reactions based on ketimines and para-quinone

Zhao, Kun; Albrecht, Markus; Enders, Dieter

doi:urn:nbn:de:hbz:82-rwth-2017-026616

Development of novel asymmetric organocatalytic reactions based on ketimines and para-quinone = Entwicklung neuartiger asymmetrischer organokatalytischer Reaktionen basierend auf Ketiminen und para-Chinonmethiden

Zhao, Kun

2017

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von M.Sc. Kun Zhao

ImpressumAachen 2017

Umfang1 Online-Ressource (178 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2017

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Enders, Dieter (Thesis advisor)^RWTH* ; Albrecht, Markus (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2017-03-01

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-rwth-2017-026616
DOI: 10.18154/RWTH-2017-02661
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/686139/files/686139.pdf
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/686139/files/686139.pdf?subformat=pdfa

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
organocatalysis (frei) ; asymmetric synthesis (frei) ; para-Quinone Methides (frei) ; ketimines (frei) ; domino reaction (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Seit der Jahrtausendwende hat sich die Organokatalyse extrem schnell entwickelt und wird heute als eines der mächtigsten Werkzeuge der modernen organischen Synthese angesehen. Als Teil der Forschungsprojekte in unserer Gruppe, die auf die Entwicklung neuartiger organischer Reaktionen abzielen, konzentrierte sich meine Forschung als Doktorand auf dieses Gebiet und vier Projekte werden in dieser Arbeit beschrieben.Im ersten Projekt, der Mannich-Reaktion von Ethylnitroacetat an N-Boc-Ketimine, gefolgt von der Denitrierung, wurde die Bildung chiraler 3-disubstituierter Oxindole erreicht. In Gegenwart eines Cinchona-Derivats konnte die Reaktion im Grammmaßstab durchgeführt werden und die praktische Anwendbarkeit dieser Methode wurde durch die formale Synthese von AG-041R demonstriert.Im zweiten Projekt entwickelten wir eine hochstereoselektive Methode um 3,3‘-Pyrrolidinyldispirooxindole mit drei stereogenen Zentren und zwei benachbarten Spirozentren zu synthetisieren. In Gegenwart des kommerziell erhältlichen (DHQD)2PHAL lief die Eintopfreaktion bestehend aus einer Mannich/Boc-Spaltungs/aza-Michael-Sequenz problemlos ab und lieferte die gewünschten Produkte in guten Ausbeuten sowie guten bis exzellenten Stereoselektivitäten.Im dritten Projekt wurde die hochstereoselektive Bildung eines quartären Stereozentrums durch eine Quadratsäureamid-vermittelte 1,6-Addition 3-substituierter Oxindole an para-Chinonmethide realisiert. Basierend auf dieser Methode konnte ein großes Spektrum chiraler Oxindole, die das Diarylmethin-Motiv aufweisen, in einer skalierbaren Art und Weise mit hoher Effizienz, exzellenten Diastereoselektivitäten und sehr guten Enantioselektivitäten synthetisiert werden. Wir vermuten, dass die para-Chinonmethide durch Wasserstoffbrückenbindung aktiviert werden könnten.Im vierten Projekt wurde die organokatalytische asymmetrische Synthese von Chromanen durch eine oxa-Michael/1,6-Additionsdominoreaktion erreicht. In Gegenwart von 5 mol% eines Thioharnstoffkatalysators reagierten Isatin-abgeleitete Enoate und Hydroxyl-substituierte para-Chinonmethide zu einer Reihe von 4-Phenylchromanen in hohen Ausbeuten und exzellenten Stereoselektivitäten (bis zu >99% ee). In diesem Dominoprozess, werden drei benachbarte Stereozentren, inklusive eines all-Kohlenstoff Spirozentrums mit sehr guter Stereokontrolle gebildet. Außerdem konnte dieses neue Protokoll einfach bis auf Grammmaßstab skaliert werden.

Since around the turn of the millennium, organocatalysis developed rapidly and have been seen as one of the most powerful tools in modern organic synthesis. As part of our group’s research projects aiming at developing novel organocatalytic reactions, my Ph.D. research focuses on this field and four research projects are described in this thesis. In the first project, the Mannich addition of ethyl nitroacetate to N-Boc ketimines, followed by a denitration reaction to construct chiral 3-disubstituted-oxindoles was achieved. In the presence of a cinchona derivatives, this new protocol can be performed on gram-scale and the practical applicability of this method was demonstrated with the formal synthesis of AG-041R.In the second project, we developed a highly stereoselective method to synthesize 3,3’-pyrrolidinyl-dispirooxindoles containing three stereocenters with two adjacent spiro-centers. In the presence of the commercial available (DHQD)2PHAL, this one-pot reaction, containing a Mannich/Boc-deprotection/aza-Michael sequence occurred easily, delivered the desired products in good yields and good to excellent stereoselectivities. In the third project, a highly stereoselective construction of an all-carbon quaternary stereocenter was realized via a bifunctional squaramide mediated 1,6-addition of 3-substituted oxindoles to para-quinone methides. Based on this method, a wide range of chiral oxindoles, featuring a diarylmethine motif, could be synthesized in a scalable manner with high efficiencies, excellent diastereoselectivities and very good enantioselectivities. We presumed that the para-quinone methides might be activated through a hydrogen bonding. In the fourth project, organocatalytic asymmetric synthesis of chromans was achieved via a domino oxa-Michael/1,6-addition reaction. In the presence of 5 mol% of a thiourea catalyst, isatin-derived enoates and hydroxyl-substituted para-quinone methides were coupled to afford a series of 4-phenyl chromans in high yields and excellent stereoselectivities (up to >99% ee). In this domino process, three contiguous stereocenters, including one all carbon spiro center, were constructed with very good stereocontrol.

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