$^{18}$F-labeling of small molecules and peptides

Rickmeier, H. Jens; Bolm, Carsten; Ritter, Tobias

doi:38562

$^{18}$F-labeling of small molecules and peptides

Rickmeier, H. Jens^RWTH*

2019

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Master of Science H. Jens Rickmeier

ImpressumAachen 2019

Umfang1 Online-Ressource (XIV, 178 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2019

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Ritter, Tobias (Thesis advisor)^RWTH* ; Bolm, Carsten (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2019-09-13

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2019-08364
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/766839/files/766839.pdf

Einrichtungen

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Bis 2018 hat die Food and Drug Administration (FDA) nur zehn Positronen-Emissionstomographie (PET)-Tracer zugelassen, von denen sechs in den letzten sieben Jahren entwickelt wurden. Die geringe Menge an zugelassenen PET-Tracern ist zum Teil auf das Fehlen allgemeiner Methoden zur Herstellung von potenziellen Tracern zurückzuführen. Die Halbwertszeit, der am häufigst verwendeten Radionuklide, liegt unter zwei Stunden. Daher sollte das Radionuklid möglichst spät in der Synthese eingeführt werden. Die hohe Dichte an funktionellen Gruppen kann die Reaktivität von Fluorid verringern und Reagenzien oder Katalysatoren deaktivieren. Es werden neue Methoden benötigt, die eine hohe strukturelle Komplexität tolerieren und damit den Zugang zu neuen Tracern ermöglichen. Die Gruppe von Professor Tobias Ritter hat die robuste Ruthenium-vermittelte Radiodeoxyfluorierung von Phenolen entwickelt. Das erste Kapitel dieser Arbeit beschreibt ein verbessertes Verfahren für die Ruthenium-vermittelte Radiodeoxyfluorierung, das es uns ermöglicht hat, dass sonst unzugängliche [18F]Atorvastatin herzustellen. Unter basischen Bedingungen wurde eine selektive Komplexierung des 4-Hydroxyphenylsubstituenten gegenüber anderen Arylsubstituenten in Hydroxy-Atorvastatin erreicht. Die Verwendung protischer polarer Lösungsmittel ermöglichte eine nahezu quantitative Elution von [18F]Fluorid von der Anionenaustauschkartusche. Diese Verbesserungen der Methode erlaubten es uns, [18F]Atorvastatin in 20% radiochemischer Ausbeute zu isolieren und wir konnten zeigen, dass es im Menschlichen- und Rattenserum stabil ist. Peptide sind eine vielversprechende Plattform für die Entwicklung von PET-Tracern, da sie sehr selektive Bindungseigenschaften und eine schnelle Entfernung aus dem Blutkreislauf aufweisen können. Darüber hinaus ermöglicht die schnelle Synthese von Derivaten durch Festphasen-Peptidsynthese (SPPS) das schnelle Screening einer Strukturdatenbank. In den letzten zehn Jahren wurden viele Methoden zur Polypeptidmarkierung mit [18F]Fluorid entwickelt, die jedoch alle die Einführung einer prosthetischen Gruppe erfordern, welche die Eigenschaften des Peptids verändert. Der zweite Teil dieser Arbeit berichtet über ein Verfahren, in dem durch Radiodeoxyfluorierung eines Tyrosinrestes in einem Peptid die Einbringung von 4-[18F]Fluorphenylalanin-Seitenketten ermöglicht wird. Durch den Austausch eines Wasserstoff- oder Hydroxysubstituenten in der nativen Peptidstruktur mit Fluor-18 werden die sterischen Eigenschaften des Peptids kaum verändert und damit seine biologischen Funktionen sehr wahrscheinlich nicht verändert. Die vorgestellte Methode toleriert alle 20 kanonischen Aminosäuren, ermöglicht die Markierung am C-Terminus, N-Terminus oder innerhalb des Peptids und der Markierungsvorläufer kann durch einen neuartigen, rutheniumhaltigen Aminosäurebausteins per SPPS synthetisiert werden.

As of 2018, the Food and Drug Administration (FDA) has approved just ten positron-emission-tomography (PET)-tracers, of which six have been developed in the last seven years. The overall low quantity of approved PET-tracers can be partly attributed to the lack of general methods to access potential tracers. The half-life of commonly used radionuclides is below two hours; therefore, the radionuclide should be introduced in the last step of the synthesis. The high density of functional groups on advanced molecular structures can lower the reactivity of fluoride, and can deactivate reagents and catalysts. New methods are required that tolerate high structural complexity and thereby permit access to new tracers. The group of Ritter has developed the highly functional group tolerant ruthenium-mediated radio-deoxyfluorination of phenols. The first chapter of this thesis describes an improved procedure for the ruthenium-mediated radio-deoxyfluorination, which has allowed us to obtain the otherwise inaccessible [18F]atorvastatin. Under basic conditions, selective complexation to the 4-hydroxyphenyl substituent over other aryl substituents in hydroxy-atorvastatin was achieved. The use of protic polar solvents enabled almost quantitative elution of [18F]fluoride from the anion exchange cartridge without the need for inversion. These improvements of the method allowed us to isolate [18F]atorvastatin in 20% radiochemical yield and we could show that it is stable in human and rat serum. Peptides are a favorable platform for the development of PET-tracers, because they can show very selective binding and rapid clearance from the bloodstream. Additionally, rapid synthesis of derivatives by solid phase peptide synthesis (SPPS) enables for the fast screening of a structural library. Over the last decade, many methods for polypeptide labeling with [18F]fluoride have been developed, however, all require the introduction of a prosthetic group that changes the properties of the peptide. The second part of this thesis reports a method that provides access to peptides containing 4-[18F]fluoro-phenylalanine side chains by radio-deoxyfluorination of a tyrosine residue bearing a traceless transition metal activating group. By merely exchanging one hydrogen or hydroxyl substituent of the native peptide structure with fluorine-18, the steric properties of the peptide are barely altered and thus its biological functions are likely preserved. The presented method tolerates all 20 canonical amino acids, allows the labeling on the C- terminus, N- terminus or within the peptide, and enables the labeling precursor to be easily accessed by SPPS using a novel ruthenium-containing amino acid building block.

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