Copper-mediated cross-coupling reactions toward tandem-catalysis

Thomas, Fabian; Herres-Pawlis, Sonja; Schwaneberg, Ulrich

doi:40881

Copper-mediated cross-coupling reactions toward tandem-catalysis

Thomas, Fabian^RWTH*

2021 & 2022

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von M.Sc. Fabian Thomas

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2021

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2021

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2022

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Herres-Pawlis, Sonja (Thesis advisor)^RWTH* ; Schwaneberg, Ulrich (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2021-06-11

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2021-11306
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/836435/files/836435.pdf

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Projekte

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
C-H Aktivierung (frei) ; C-H activation (frei) ; Kreuzkupplungen (frei) ; Kupferkatalyse (frei) ; Nitrene (frei) ; Tandemkatalyse (frei) ; copper catalysis (frei) ; cross-coupling (frei) ; nitrene (frei) ; tandem-catalysis (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Katalytische Reaktionen leisten einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung von atomeffizienten Prozessen. Eine wichtige funktionelle Gruppe in biologisch, synthetisch und pharmakologisch relevanten Molekülen sind Amine. Atomeffiziente Methoden zur Einführung von Aminen haben häufig ein terminales Nitren als zentrales Intermediat. Terminale Nitren-Komplexe sind bisher wenig untersucht. Daher wurden in dieser Dissertation verschiedene Bis(pyrazolyl)methan-Liganden synthetisiert, um den Einfluss des Ligandendesigns auf Kupfer-Nitren-Komplexe zu erforschen. Dafür wurde die dritte N-Donoreinheit des Liganden variiert, sowohl bezüglich des elektronischen als auch des sterischen Einflusses. Mit Hilfe des Nitrenbildungsreagenz SPhINTs konnten sechs neue Kupfer-Nitren-Komplexe bei tiefen Temperaturen synthetisiert werden. Diese Nitren-Komplexe wurde mittels ultrahochauflösender Cryo-ESI Massenspektrometrie, Dichtefunktionaltheorie, UV/Vis-Spektroskopie und NMR-Spektroskopie charakterisiert. Dabei konnte gezeigt werden, dass es sich um terminale Singulett-Nitren-Komplexe handelt, welche mit einer hohen Ausbeute dargestellt werden können. Des Weiteren wurden die thermische Stabilität und die katalytische Aktivität der Nitren-Komplexe untersucht. Durch Variation der dritten N-Donoreinheit konnten sowohl sehr stabile als auch sehr aktive Nitren-Komplexe dargestellt werden. Bei Raumtemperatur ist eine C–H-Aminierung von benzylischen, alkylischen und aromatischen Substraten und die Aziridinierung von verschiedenen Styrol-Derivaten möglich. Aufgrund der Relevanz von enantiomerenreinen Produkten wurden chirale Precoursorkomplexe in asymmetrischen Katalysereaktionen eingesetzt. Um die Atomeffizienz der katalytischen Reaktionen weiter zu erhöhen, wurden neben SPhINTs auch organische Azide als Nitrenbildungsreagenz eingesetzt und erste Erfolge mit Benzoylazid und elektronenreichen Bis(pyrazolyl)methan-Ligand erzielt. Neben Kupfer-Komplexen wurden auch Eisen-Komplexe als mögliche Katalysatoren untersucht. Eine weitere Möglichkeit zur Erhöhung der Umweltverträglichkeit von chemischen Prozessen sind Tandemreaktionen. Dabei werden zwei oder mehr verschiedene Katalysatoren in einem Prozess vereint. Dadurch wird die Aufreinigung des Zwischenprodukts obsolet, was sowohl Energie, Lösungsmittel und Investitionskosten spart. Daher wurde im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 985 im Teilprojekt A1 eine Tandemreaktion zwischen einer P450 BM3 Variante und einem Kupfer-Bis(pyrazolyl)methan-Komplex entwickelt. Dafür wurden zwei mögliche Tandemreaktionen untersucht. Die erste Tandemreaktion ist im ersten Schritt die aromatische Hydroxylierung von Dimethylbenzol. Das erhaltene Dimethylphenol wird dann mittels einer kupferkatalysierten C–O Kupplungsreaktion zu einem Diphenylether umgesetzt. In diesem Fall konnten beide Reaktionen getrennt erfolgreich durchgeführt werden, eine Kombination verlief nicht erfolgreich. Die zweite Tandemreaktion umfasst eine kupferkatalysierte Benzofuransynthese aus Iodphenol und einem Alkin und anschließend die enzymatische Hydroxylierung des Benzofurans. Eine funktionierende Tandemreaktion konnte durch die Zugabe von EDTA entwickelt werden.

Catalytic transformations are key to the development of atom efficient processes. An important functional group in biologically, synthetically and pharmacologically relevant molecules are amines. The central intermediates in atom efficient reactions to introduce an amine function are terminal nitrenes. Terminal nitrene complexes are an elusive species and rational ligand design helps to understand connection between the structure and the reactivity. Therefore, this PhD thesis includes the synthesis of a library of different bis(pyrazolyl)methane ligands. The aim was to investigate the influence of the ligand design on the formation and activity of the generated copper nitrene complexes. This was achieved by variation of the third N donor unit of the ligand, whose electronic as well as the steric properties were varied. By the application of the nitrene generating agent SPhINTs, six novel copper nitrene complexes were synthesized at low temperature in dichloromethane. These nitrene complexes were characterized by ultra-high resolution cryo ESI mass spectrometry, density functional theory, UV/Vis and NMR spectroscopy. It was shown that terminal nitrene complexes are generated as singlet species in high yields. In addition, the thermal stability and catalytic activity was investigated. By variation of the third N donor unit copper nitrene complexes with a high stability as well as a high cata-lytic activity were obtained. At room temperature the C–H amination of different benzylic, alkylic and aromatic substrates and the aziridination of different styrene derivatives is possible. Due to the relevance of enantiomeric pure products, also chiral precursor complexes were used in asymmetric catalytic reactions and enantiomeric enriched products could be obtained. To further increase the atom efficiency of the catalytic amination reaction under avoidance of SPhINTs, also aromatic azides were used as nitrene generating agents. A first success was achieved by the combination of benzoyl azide and electron rich bis(pyrazolyl)methane ligands. Beside copper(I) complexes also iron(II) complexes were investigated as precursor complexes to generate nitrene complexes. Another approach for the development of environmentally sustainable processes are tandem reactions. By the combination of two or more catalysts in one process, a purification of the intermediates is redundant. This leads to savings in energy and solvent consumption as well as in the investment costs. Therefore, in the framework of the SFB 985 in the Subproject A1 the aim was to develop a tandem reaction between a P450 BM3 variant and a copper bis(pyrazolyl)methane complex. Two possible tandem reactions were investigated. In the first tandem reaction a combination of an aromatic hydroxylation of dimethylbenzene to yield dimethylphenol followed by a copper catalyzed C–O cross-coupling to a diphenyl ether was planned. Both reactions could be performed separately, but a combination was not successful. The second approach is the combination of a copper catalyzed benzofuran synthesis from iodophenol and alkyne followed by a hydroxylation of the benzofuran by a P450 BM3 variant. The combination of both reactions could be realized in a stepwise reaction and the addition of EDTA.

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