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DFG project G:(GEPRIS)437145127

TGF-β und Cholesterol: Wechselwirkende therapeutische Zielstrukturen in der Behandlung von NASH

CoordinatorProfessor Steven Dooley, Ph.D. ; Professor Dr. Ralf Weiskirchen
Grant period2020 - 2024
Funding bodyDeutsche Forschungsgemeinschaft
 DFG
IdentifierG:(GEPRIS)437145127

Note: Aktuelle Therapien, die sich auf einzelne Elemente von vielschichtigen Krankheiten, wie der Nicht-alkoholischen Fettleberkrankheit (NAFLD) und der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) beziehen, sind aufgrund der möglichen Abhängigkeit der therapeutischen Ziele nur bedingt erfolgreich. Der transformierende Wachstumsfaktor-β (TGF-β) und Cholesterin wurden auf mehreren Ebenen in Leberzellen mit verschiedenen Progressionsphasen dieser Lebererkrankungen in Verbindung gebracht. Der Grad ihrer Wechselwirkung, ihre mechanistische Verknüpfung und ihre Auswirkungen auf die Initiation und Progression der Lebererkrankung sind jedoch nicht bekannt. Wir schlagen hier ein interdisziplinäres Verbundprojekt vor, das führende Wissenschaftler aus Deutschland und Israel mit ausgeprägter und komplementärer Expertise in den Bereichen der TGF-β Signaltransduktion sowie Cholesterin/Membranbiologie bei Lebererkrankungen kombiniert. Wir werden einen interdisziplinären Ansatz anwenden, um die vielschichtige Regulation der Signalübertragung durch Mitglieder der TGF-β Superfamilie, insbesondere TGF-β1, in NAFLD/NASH mit Fokus auf modulierende Eigenschaften des Cholesterinstoffwechsels zu untersuchen. Unsere Arbeitshypothese hat drei Aspekte:(i) Die Progression der NAFLD beinhaltet Veränderungen in den hepatozellulären Reaktionen auf TGF-β Reize. Diese können mehrere Parameter umfassen, wie z. B. TGF-β Rezeptorinteraktionen (Komplexbildung), Rezeptorlokalisierung an Membranmikrodomänen, Endozytose, proteolytische Modifikationen (Shedding), Exosomen-Transfer und nachgeschalte Modifikation der TGF-β Signalübertragung über Smad- und Non-Smad-Pfade.(ii) Der Cholesterinspiegel und die Homöostase werden in der NAFLD/NASH-Progression verändert und können die Reaktion auf TGF-β-Reize in den oben genannten Schritten von der Rezeptorbindung bis zur Transkriptionskontrolle modulieren.(iii) Eine Koregulation und Interaktion von Cholesterin und TGF-β trägt zur Entstehung des hepatozellulären Karzinoms bei, in dem diese Mediatoren zellulären Stress, Zelltod, Autophagie und Leberschäden verursachen, Überleben von Leberzellen verhindern und die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) in der Karzinogenese fördern.
   

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Dual signaling pathways of TGF-β superfamily cytokines in hepatocytes: balancing liver homeostasis and disease progression
Frontiers in pharmacology 16, 1580500 () [10.3389/fphar.2025.1580500] special issue: "Reviews in Gastrointestinal and Hepatic Pharmacology: 2024 / Topic editors: Kusal K. Das ; Anna Maria Giudetti ; Ralf Weiskirchen"  GO OpenAccess  Download fulltext Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

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Comprehensive Genetic and Molecular Characterization Confirms Hepatic Stellate Cell Origin of the Immortal Col-GFP HSC Line
International journal of molecular sciences 26(16), 7764 () [10.3390/ijms26167764]  GO OpenAccess  Download fulltext Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

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Exploring the regulatory impact of insulin on type I collagen synthesis in hepatic stellate cells through α5β1 integrin
Metabolism and target organ damage 5(1), 4 () [10.20517/mtod.2024.133]  GO OpenAccess  Download fulltext Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

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How the liver transcriptome and lipid composition influence the progression of nonalcoholic fatty liver disease to hepatocellular carcinoma in a murine model
Biochimica et biophysica acta : BBA / Molecular and cell biology of lipids 1870(1), 159574 () [10.1016/j.bbalip.2024.159574]  GO OpenAccess  Download fulltext Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

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The influence of perilipin 5 deficiency on gut microbiome profiles in murine metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) and MAFLD-hepatocellular carcinoma
Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 14, 1443654 () [10.3389/fcimb.2024.1443654] special issue: "The microbiome in the development of gastrointestinal diseases / Topic editors: Amedeo Amedei, Ralf Weiskirchen"  GO OpenAccess  Download fulltext Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

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Short Tandem Repeat Profile for Authentication of Immortal Murine Cancer Cell Line MH-22A
Cell and tissue biology 18(3), 273-279 () [10.1134/S1990519X24700214]  GO  Download fulltext Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

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Diabetes mellitus and heart disease
Metabolism and target organ damage 4, 18 () [10.20517/mtod.2024.15]  GO OpenAccess  Download fulltext Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

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Overview of the expression patterns and roles of Lipocalin 2 in the reproductive system
Frontiers in endocrinology 15, 1365602 () [10.3389/fendo.2024.1365602]  GO OpenAccess  Download fulltext Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

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Perilipins: A family of five fat‐droplet storing proteins that play a significant role in fat homeostasis
Journal of cellular biochemistry 125(6), e30579 () [10.1002/jcb.30579]  GO OpenAccess  Download fulltext Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

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The signaling pathways in obesity-related complications
Journal of cell communication and signaling : JCCS 18(2), e12039 () [10.1002/ccs3.12039]  GO OpenAccess  Download fulltext Files BibTeX | EndNote: XML, Text | RIS

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 Datensatz erzeugt am 2022-05-17, letzte Änderung am 2025-08-03
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