Molecular simulations of alpha-synuclein and comparison with experimental data

Palomino-Hernandez, Oscar; Carloni, Paolo; Bolm, Carsten; Nechushtai, Rachel; Koutsou, Giannis

doi:HT021776598

Molecular simulations of alpha-synuclein and comparison with experimental data

Palomino-Hernandez, Oscar^RWTH*

2022 & 2023

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Oscar Palomino Hernández, M.Sc.

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2022

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagrammen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2022

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2023

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Bolm, Carsten (Thesis advisor)^RWTH* ; Carloni, Paolo (Thesis advisor)^RWTH* ; Koutsou, Giannis (Thesis advisor) ; Nechushtai, Rachel (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2022-12-19

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2023-02266
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/952827/files/952827.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
alpha synuclein (frei) ; conformational landscape (frei) ; ligand binding (frei) ; molecular dyamics (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Alpha-Synuclein (AS) ist ein intrinsisch ungeordnetes Protein (IDP), das an der Entwicklung der Parkinson-Krankheit beteiligt ist, einer schwächenden neurodegenerativen Erkrankung, für die es keine Heilung gibt. Das Verständnis der AS-Struktur ist sehr wichtig für das rationale Arzneimitteldesign von Liganden, die an dieses Protein binden. In dieser Arbeit verwende ich Molekulardynamik-Simulationen (MD-Simulationen), die durch Ergänzung experimenteller Arbeiten neue Einblicke in die molekularen Determinanten des Proteins liefern. Im ersten Teil der Arbeit verwende ich MD-Simulationen, um Daten mit niedriger Auflösung aus Techniken wie Elektrospray-Massenspektroskopie (MS) und Einzelmolekül-Rasterkraftmicrosop (smFS) zu interpretieren. Meine Berechnungen liefern die molekularen Determinanten der wichtigsten Konformationskomponenten, die sich von diesen Techniken erstrecken. Im zweiten Abschnitt simulierte ich die Auswirkungen von AS Mutationen und deren Wechselwirkungen mit einem Bindungsmolekül, wie sie auch durch experimentelle Messungen berichtet wurden. Insbesondere habe ich diese Simulationen verwendet, um einen Einblick in das Konformationsverhalten von AS auf molekularer Ebene zu erhalten und Veränderungen zu untersuchen, die nach bestimmten Punktmutationen oder durch kleine Moleküle erzeugt werden. Die in dieser Arbeit vorgeschlagene Methodik legt den Grundstein für die Charakterisierung der strukturellen Determinanten anderer IDPs von pharmakologischer Relevanz, auch in Gegenwart von Störungen wie Mutationen oder kleinen Molekülen. Darüber hinaus kann sie auch für weitere Erkenntnisse zu therapeutischen Entwicklungen im Arzneimitteldesign genutzt werden.

Alpha-synuclein (AS) is a intrinsically disordered protein (IDP) implicated in the development of Parkinson's disease, a debilitating neurodegenerative disease for which there is no cure. Understanding AS structure is very important for rational drug design of ligands targeting this protein. In this thesis I use molecular dynamics simulations (MD) which by complementing experimental work, provide novel insight into the molecular determinants of the protein. In the first part of the thesis I use MD to aid interpret low-resolution data from techniques such as ESI-MS and smFS. My calculations provide the molecular determinants of major conformational components spanning from those techniques. In the second section, I simulated the effects of mutations and interactions with a binding molecule as reported by experimental measurements. In particular, I used these simulations to give molecular-level insight in the conformational behaviour of AS, and the changes that are generated after the effect of particular point mutations or small molecules.In both projects, the simulations have been carefully validated against experimental data. Moreover, structural experimental quantities have been successfully reproduced. The methodology proposed in this work lays the foundation for the characterization of the structural determinants of other IDPs of pharmacological relevance also in the presence of perturbations such as mutations or small molecules. Moreover, it can also be exploited for further insights towards therapeutic developments in drug design.

OpenAccess:
PDF
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