Organogermanes : synthesis and their application as orthogonal cross-coupling partner

Amit, Amit; Albrecht, Markus; Schoenebeck, Franziska

doi:42612

Organogermanes : synthesis and their application as orthogonal cross-coupling partner

Amit, Amit^RWTH*

2022 & 2023

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von M.Sc Amit Amit

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2022

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2022

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2023

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Schoenebeck, Franziska (Thesis advisor)^RWTH* ; Albrecht, Markus (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2022-05-13

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2023-08897
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/968938/files/968938.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
catalysis (frei) ; organogermanes (frei) ; orthogonal (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Übergangsmetallkatalysierte Kreuzkupplungsmethoden sind weit verbreitet und spielen eine wichtige Rolle bei Transformationen in der modernen synthetischen organischen Chemie. Zweifellos ist für einen schnellen, modularen und selektiven Zugang zu Arzneimitteln, Agrochemikalien und funktionellen Materialien die kontinuierliche Entwicklung neuartiger synthetischer Methoden erforderlich. Während die Forschung neue, maßgeschneiderte Katalysatoren hervorgebracht hat und sich die Reaktionsbedingungen weiterentwickelt haben, werden immer noch die gleichen traditionellen Kupplungspartner verwendet. In diesem Zusammenhang demonstriert diese Dissertation germaniumorganische Verbindungen als robuste, praktische und nicht toxische Reagenzien zur Bildung von C-C und C-X Bindung auf orthogonale Weise, unter Tolerierung traditioneller Kreuzkupplungsfunktionalitäten (z. B. Silanen, Boronsäureestern, Halogenen). Eine Reihe von Synthesestrategien, bei denen die Ge-Funktionalität reaktiver war als jede der etablierten Kupplungspartner, werden in dieser Dissertation dargestellt. Im ersten Kapitel dieser Arbeit wird eine Biarylkupplung unter Verwendung von Arylgermanen mit anschließender direkter C-H-Aktivierung von elektronenreichen Arenen, mittels Goldkatalyse, beschrieben. Zunächst untersuchten wir die Reaktivität von Trialkylarylgermanen (ArGeEt3) mit einem elektrophilen Goldkomplex. Dabei fanden wir heraus, dass Arylgermane sowohl mit Au(I)- als auch mit Au(III)-Spezies reagieren, während entsprechende Silane nur durch Au(III) aktiviert werden können. Unsere computergestützten Berechnungen zeigen eine relativ niedrige Verzerrungsenergie für die C-Ge Bindung, welches der Hauptgrund für die höhere Reaktivität von Arylgermanen ist. Die oxidative Gold-katalysierte C-H Bindungsfunktionalisierung erfordert jedoch elektronenreiche Arene als Kupplungspartner, da die C-H Bindungsaktivierung über einen SEAr-artigen Mechanismus abläuft. Um dieses elektronische Hindernis zu umgehen, wandten wir eine Umpolungsstrategie an, indem wir Polyfluorarene mit Hilfe von Silber in situ auf den Goldkomplex überführten, was eine chemoselektive Kupplung von Polyfluorarenen mit Arylgermanen ermöglichte. Mithilfe dieser Strategie wurden sowohl elektronen-arme als auch -reiche Arylgermane erfolgreich mit Polyfluorarenen gekuppelt, wodurch der Kupplungsraum der oxidativen Goldkatalyse auf elektronenarme Beispiele erweitert wurde und elektronenarme/elektronenarme Biaryle zugänglich wurden. Neben der C-H-Aktivierung (mittels direkter SEAr- oder mit Zusatz von Ag) haben wir auch ein vollständig selektives Verfahren mit Diazoniumsalzen entwickelt. Die Kupplung von ArGeEt3 mit Aryldiazoniumsalzen erfolgt in Gegenwart wertvoller Funktionalitäten wie C-Bpin, C-SiMe3, C-I, C-Br, C-Cl mittels Licht-aktivierter Gold-Katalyse. Durch Anwendung von Photoredox-Bedingungen sind Arylgermane im Gegensatz zu Silanen auch gegenüber elektronenreichen Aryldiazoniumsalzen reaktiv. Angespornt durch diese Ergebnisse demonstrierten wir als nächstes die Reaktivität von Alkinylgermanen für anspruchsvolle C(sp)-C(sp2) Bindungsbildungen mittels Goldkatalyse. Bemerkenswerterweise ist die Reaktion hoch chemoselektiv, da die selektive Kupplung des Alkinylgermans in Gegenwart von Arylhalogeniden, Silanen (SiMe3), Boronsäureestern (Bpin) und sogar Arylgermanen (GeEt3) stattfindet, wodurch das breite Anwendungsspektrum in der orthogonalen late-stage Synthese verdeutlicht wird. Ein weiterer Teil dieser Arbeit befasst sich mit der C-X (C-N, C-O, & C-C) Bindungsbildung von Arylgermanen. Im Hinblick auf die C-N-Bindungsbildung haben wir eine milde und selektive photokatalytische Reaktion entwickelt, um verschiedene Nitroarene über die ipso-Nitrierung von Arylgermanen zugänglich zu machen. Mechanistische Studien stützen stark eine Addition des Nitroradikals ans Arylgerman – eine beispiellose mechanistische Aktivierung von Arylgermanen. Darüber hinaus haben wir die Reaktivität von Arylgermanen mit einer elektrophileren Palladiumspezies, d. h. im Pd(II)/Pd(IV)-Katalysezyklus, untersucht. In diesem Zusammenhang wurde eine hocheffiziente und zuverlässige Methode zur Oxygenierung von Arylgermanen unter Verwendung von Pd(OAc)2 und PhI(TFA)2 als Oxidationsmittel entwickelt. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab und ist vollständig selektiv für die Ge-Funktionalität, während herkömmliche Funktionalitäten, wie beispielsweise die C-I Bindung toleriert werden, welches in einer herkömmlichen Pd-katalysierten Kreuzkupplungsreaktion nicht möglich wären. Das letzte Kapitel dieser Dissertation behandelt die Synthese von germaniumorganischen Verbindungen, bei der wir eine basenvermittelte direkte C-H Germylierung von Arenen und Heteroarenen entwickelt haben. Dieses Verfahren verwendet Lithiumtetramethylpiperidid (LiTMP) als Base und Triethylgermaniumchlorid (Et3GeCl) als Germaniumquelle. Die Reaktion ist einfach, schnell und wird bei Raumtemperatur in einem one-pot Verfahren durchgeführt. Darüber hinaus etablierten wir eine B(C6F5)3-katalysierte direkte C(sp)-H Germylierung von terminalen Alkinen unter Verwendung von 2,6-Lutidin als organische Base. Dies bietet einen direkten Zugang zu einem breiten Spektrum von Alkinylgermanen.

Transition metal-catalyzed cross-coupling technology has become widely adopted and played an important role in transforming modern synthetic organic chemistry. Certainly, the continuous development of synthetic methodologies is required for rapid, modular, and selective access to drugs, agrochemicals, and functional materials. While research has produced new bespoke catalysts and reaction conditions have evolved, the same traditional coupling partners are still employed. In this context, this thesis demonstrates organogermanes as robust, convenient, and nontoxic reagents in C-C and C-X bond formation in an orthogonal fashion - namely tolerating traditional cross-coupling functionalities (e.g., silanes, boronic esters, halogens). A number of synthetic strategies where the Ge-functionality was more reactive than any of the established coupling-partners are demonstrated in this thesis. The first chapter of this thesis describes a biaryl coupling using aryl germanes with subsequent direct C-H activation of electron-rich arenes via gold-catalysis. The investigation started by exploring the reactivity of trialkyl aryl germane (ArGeEt3) with an electrophilic gold complex. We found that aryl germanes are reactive with both Au(I) and Au(III) species whereas corresponding silanes can only be activated by Au(III). Our computational studies show a relatively low distortion energy for the C-Ge bond which is the main reason for the higher reactivity of aryl germanes. However, the oxidative gold-catalyzed C-H bond functionalization requires electron-rich arenes as coupling partners owing to the C-H bond activation proceeding by a SEAr-type mechanism. To remedy this electronic requirement, we employed an Umpolung strategy by in situ transferring polyfluoarenes to the gold-complex with the assistance of silver, enabling a chemoselective coupling of polyfluoarenes with aryl germanes. By using this strategy, both electron-poor and -rich aryl germanes were successfully coupled with polyfluoroarenes, widening the coupling space for oxidative gold-catalysis to electron poor examples as well while accessing electron-poor/electron-poor biaryls. Beyond C-H activation (by direct SEAr or Ag assitance), we have also developed a fully selective procedure with diazonium salts. The coupling of ArGeEt3 with aryldiazonium salts proceeds in the presence of valuable functionalities such as C-Bpin, C-SiMe3, C-I, C-Br, C-Cl under light activated gold-catalysis. As opposed to silanes, aryl germanes are also reactive with electron-rich aryldiazonium salts by using a photoredox approach. Encouraged by these findings, we next showcased the reactivity of alkynylgermanes for challenging C(sp)-C(sp2) bond formations via gold-catalysis. Notably, the reaction is highly chemoselective as the selective coupling of the alkynylgermane is obtained in the presence of aryl halides, silane (SiMe3), boronic ester (Bpin) and even aryl germane (GeEt3), showcasing its utility as an orthogonal functional handle in late-stage synthesis. Another part of this thesis is directed towards C-X (C-N, C-O, & C-C) bond formation from aryl germanes. In terms of C-N bond formation, we developed a mild and selective photocatalytic condition to access various nitroarenes via ipso-nitration of aryl germanes. Mechanistic studies strongly support the addition of the nitro radical to aryl germanes –an unprecedented mechanistic activation of aryl germanes. Moreover, we have explored the reactivity of aryl germanes with a more electrophilic palladium species i.e. in Pd(II)/Pd(IV) -catalytic cycle. In this regard, a highly efficient and reliable method for the oxygenation of aryl germanes using Pd(OAc)2 and PhI(TFA)2 as an oxidant have been developed. The reaction proceeds at room temperature and is fully selective for the Ge-site, while tolerating enabling functionalities such as the C-I bond which would not be possible in a traditional Pd-catalyzed cross-coupling reaction. Furthermore, using a similar set of conditions, we have also established Heck coupling of aryl germanes. Although normally Heck coupling requires elevated temperatures, our reaction proceeds at room temperature and is fully selective again for Ar-GeEt3 in presence of typical Heck coupling functionalities (for e.g., C-Br & C-I).The last chapter of this thesis discusses the synthesis of organogermanes where we developed a base-mediated direct C-H germylation of arenes and heteroarenes. This method utilizes lithium tetramethylpiperidide (LiTMP) as a base and triethylgermanium chloride (Et3GeCl) as the germane source. The reaction is operationally simple, rapid, and performed at room temperature in a one-pot procedure. Moreover, we established a B(C6F5)3-catalyzed direct C(sp)-H germylation of terminal alkynes by utilizing 2,6-lutidine as an organic base. This provides a straightforward route towards accessing a wide range of alkynylgermanes.

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