Late-stage aromatic C−H difluoroalkylation and amination $via$ arylthianthrenium salts and $^{18}$F-labeling of peptide $via$ ruthenium-mediated deoxyfluorination

Halder, Riya; Patureau, Frédéric W.; Ritter, Tobias

doi:43174

Late-stage aromatic C−H difluoroalkylation and amination $via$ arylthianthrenium salts and $^{18}$F-labeling of peptide $via$ ruthenium-mediated deoxyfluorination = Aromatische C−H Difluoralkylierung und Aminierung im Spätstadium über Arylthianthreniumsalze und $^{18}$F-Markierung von Peptiden durch Ruthenium-vermittelte Deoxyfluorierung

Halder, Riya^RWTH*

2024

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Riya Halder (Master of Science)

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2024

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2024

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Ritter, Tobias (Thesis advisor)^RWTH* ; Patureau, Frédéric W. (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2024-02-13

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2024-01865
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/979821/files/979821.pdf

Einrichtungen

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Diese Dissertation befasst sich mit dem dringenden Bedarf an Methoden, die die Bildung aromatischer C−N und C−CF$_{2}$ Bindungen im Spätstadium erleichtern, was im Bereich der Arzneimittelentwicklung von entscheidender Bedeutung ist. Die Bedeutung aromatischer C−N Bindungen in pharmazeutischen Verbindungen unterstreicht die Notwendigkeit einer Diversifizierung im Spätstadium. Die aromatische C−H Funktionalisierung, eine Strategie, die kohlenstoffgebundene Wasserstoffatome in funktionelle Gruppen umwandelt, bietet eine Möglichkeit, die Komplexität aromatischer Moleküle zu erhöhen. Zu den Herausforderungen bei der C−H Funktionalisierung gehören die Standortselektivität und die Toleranz gegenüber reaktiven funktionellen Gruppen. Die Arbeiten der Ritter-Gruppe zur selektiven C−H Thianthrenierung ebneten den Weg für die Konstruktion von Arylelektrophilen, die in nachfolgenden Transformationen wie Fluorierung, Aminierung und Oxygenierung verwendet werden. Teil I dieser Dissertation zeigt die neuartige Verwendung von Arylthianthreniumsalzen für den Aufbau von C(sp$^{2}$)−CF$_{2}$ Bindungen mittels palladiumkatalysierter Negishi-Kreuzkupplung, die den Einbau von Difluoralkylgruppen in einem späten Stadium ermöglicht. Die Methode erstreckt sich auch auf die Erzeugung fluoralkylierter Arene. Teil I demonstriert auch die Ni(I)-katalysierte Aminierung von Arylthiantheniumsalzen, was den Substratumfang erweitert und eine Alternative zur dualen Ni/Photoredox-katalysierten Aminierung bietet, insbesondere für elektronenreiche Substrate. Teil II dieser Arbeit verlagert den Schwerpunkt auf die Entwicklung von Positronenemissionstomographie (PET) -Tracern. Bis 2023 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) nur siebzehn PET-Tracer zugelassen, von denen sieben in den letzten fünf Jahren und nur einer in den letzten zwei Jahren entwickelt wurden. Abgesehen von Faktoren wie regulatorischen Anforderungen, hohen Kosten, Bedarf an Fachwissen usw. ist der Mangel an zugelassenen Tracern auf Komplikationen in Forschung und Entwicklung zurückzuführen, da die Identifizierung von Verbindungen, die auf bestimmte biologische Prozesse oder Krankheiten bei Tieren abzielen können, eine Herausforderung sein kann. Darüber hinaus stellt die Einbringung kurzlebiger Radionuklide im letzten oder vorletzten Schritt der Synthese eine große Herausforderung dar. Komplexe molekulare Strukturen können die Reaktivität behindern und erfordern innovative Strategien. Aufgrund ihrer selektiven Bindung und schnellen Clearance sind Peptide vielversprechend für die Entwicklung von PET-Tracern. Im zweiten Teil wird eine Radiodesoxyfluorierungsmethode vorgestellt, die ein Peptid mit einer 4-[$^{18}$F]Fluorphenylalanin-Seitenkette ergibt, das die biologische Funktion bewahrt und eine vielseitige Markierung ermöglicht. Diese Dissertation befasst sich mit kritischen Herausforderungen bei der Bindungsbildung im Spätstadium und der Entwicklung von PET-Tracern und bietet wertvolle Methoden zur Weiterentwicklung der Arzneimittelforschung und der molekularen Bildgebung.

This thesis addresses the pressing need for methodologies facilitating late-stage aromatic C–N and C–CF$_{2}$ bond formations, crucial in the realm of drug discovery. The significance of aromatic C–N bonds in pharmaceutical compounds underscores the demand for diversification at advanced stages. Aromatic C–H functionalization, a strategy involving the conversion of carbon-bound hydrogen atoms into functional groups, offers an avenue to enhance aromatic molecule complexity. Challenges in C–H functionalization include positional selectivity and tolerance towards reactive functional groups. The Ritter group's work on selective C–H thianthrenation paved the way for constructing aryl electrophiles, utilized in subsequent transformations like fluorination, amination, and oxygenation. Part I of this thesis showcases the novel use of arylthianthrenium salts for C(sp$^{2}$)–CF$_{2}$ bond construction via palladium-catalyzed Negishi cross-coupling, enabling late-stage incorporation of difluoroalkyl groups. The method extends to generate even fluorolkylated arenes. Part I also demonstrates Ni(I)-catalyzed amination of arylthianthenium salts, broadening substrate scope and offering an alternative to dual Ni/photoredox-catalyzed amination, particularly for electron-rich substrates. Part II of this thesis shifts the focus to positron-emission tomography (PET)-tracer development. As of 2023, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved just seventeen PET-tracers, of which seven have been developed in the last five years and only one was developed in last two years. Beyond factors like regulatory requirements, high costs, need for specialized expertise etc., the scarcity of approved tracers results from complications in research and development as identifying compounds that can effectively target specific biological processes or diseases in animals can be challenging. Moreover, introducing short-lived radionuclides in the final or penultimate step of the synthesis adds up to the challenge. Complex molecular structures can hinder reactivity, necessitating innovative strategies. Peptides, due to selective binding and rapid clearance, are promising for PET-tracer design. The second part introduces a method for radio-deoxyfluorination, yielding peptide with 4-[$^{18}$F]fluoro-phenylalanine side chain, preserving biological function and enabling versatile labeling. This thesis tackles critical challenges in late-stage bond formations and PET-tracer development, contributing valuable methods to advance drug discovery and molecular imaging.

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