Synthetic strategies for complex molecules in organic chemistry

Kreisel, Tatjana; Albrecht, Markus; Schoenebeck, Franziska

doi:43234

Synthetic strategies for complex molecules in organic chemistry

Kreisel, Tatjana^RWTH*

2023 & 2024

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von M.Sc. Tatjana Kreisel

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2023

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2023

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2024

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Schoenebeck, Franziska (Thesis advisor)^RWTH* ; Albrecht, Markus (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2023-09-18

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2024-04863
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/985850/files/985850.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
C-C cleavage (frei) ; adamantylation (frei) ; organogermanes (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
In dieser Arbeit werden drei synthetische Verfahren diskutiert. Hierbei wurden verschiedene Herangehensweisen verfolgt, um komplexe Moleküle zu synthetisieren. Im ersten Kapitel wird eine oxidative Methode beschrieben, bei der eine C–C Spaltung erzielt wird und daraus hervorgehend das Molekülgerüst verändert wird. Das zweite Kapitel befasst sich mit der Strategie von Maskierungsgruppen in der organischen Synthese, welche zum Aufbau linearer und verzweigter Moleküle über einen modularen Ansatz führen. Darüber hinaus ist im dritten Kapitel eine Adamantylierung von Aromaten unter Umgebungsbedingungen beschrieben. Zunächst wird eine Kupfer-katalysierte α-C–C Spaltungsreaktion von 2 Methyltetralonderivaten sowie α-substituierten Acetophenonen präsentiert (Schema 1). Diese Methode verläuft oxidativ mit molekularem Luftsauerstoff, die zu der Bildung von neuen Funktionalitäten, nämlich einer Benzoesäureeinheit und einem Keton, führt. Verschiedene 2 Methyltetralonderivate mit elektronenziehenden und -schiebenden Gruppen an der aromatischen Seite wurden effizient getestet. Die Vergrößerung der Ringgröße und des Substituenten in α-Position wurden erfolgreich dargestellt. Darüber hinaus wurden Acetophenonderivate mit elektronenschiebenden Gruppen in α Position zu Benzoesäure gespalten. In Kapitel 2, wird die Triethylgermanium-Gruppe als Maskierungsgruppe für Arylhalogenide eingesetzt (Schema 2). Germane werden durch Metall-Halogen-Austausch des entsprechenden Bromids oder Iodids mit Et3GeCl eingeführt. Die Entfernung verläuft durch eine typische elektrophile Halogenierungsmethode, z.B. mit NBS in DMF. Verschiedene Bedingungen wurden in der Gegenwart von Triethylgermanen getestet. In diesem Kontext wurde die Stabilität dieser Maskierungsgruppe demonstriert. Multifunktionalisierte Aromaten wurden in dieser Maskierungsprozedur benutzt und die unmaskierten Gruppen wurden anschließend mit PdI-katalysierte Negishi-Kupplungen funktionalisiert. Komplexe lineare und verzweigte Moleküle wurden mit dieser modularen Synthese hergestellt. Zudem ist diese Methode für die selektive Iodierung oder Bromierung als Late-Stage-Funktionalisierung nützlich, wobei die Germaniumgruppe als Platzhalter im Molekül dient. In Kapitel 3 wird die selektive Adamantylierung von elektronenreichen Aromaten in para-Position unter Umgebungsbedingungen beschrieben (Schema 3). Ausgehend vom entsprechenden Acetat und TMSOTf, verläuft diese Methode über das 1 Adamantylkation, gefolgt von einer elektrophilen aromatischen Substitution eines Aromaten. Es wurde festgestellt, dass ortho-Substituenten wegen der Sperrigkeit der Adamantylgruppe als kritisch in dieser Umsetzung zu betrachten sind. Jedoch wurden Hydroxygruppen in ortho-Position zur Adamantylgruppe toleriert. Zudem wurden Anilinderivate erfolgreich adamantyliert. Sogar natürliche Produkte und bioaktive Stoffe wurden mit dieser Methode dargestellt.

Within this thesis, three synthetic procedures are discussed. Here different approaches were pursued to synthesize complex molecules. In the first chapter, an oxidative method is described to achieve C–C bond cleavage and thus target the transformations of the backbone structure of a molecule leading to late-stage manipulations. The second chapter considers with strategy of masking groups in organic synthesis leading to the construction of linear and branched molecules via a modular approach. An ambient adamantylation of arenes is described in chapter 3. First, a copper-catalysed α-C–C cleavage reaction of 2 methyltetralone derivatives as well as α-substituted acetophenones is presented (Scheme 1). This method proceeds oxidative with molecular oxygen from air leading to the formation of new functionalities, namely benzoic acid moiety and a ketone. Various 2 methyltetralone derivatives with electron-withdrawing and donating groups on the aromatic site were efficiently tested. The increase of ring-size and substituent in α-position were successfully shown. Furthermore, acetophenones with electron-donating groups in α-position were cleaved to benzoic acid. In chapter 2, the triethylgermanium group is introduced as masking group for aryl halides (Scheme 2). The germanes are installed in a facile manner via metal-halogen exchange of the corresponding bromide or iodide with Et3GeCl. The removal proceeds via typical electrophilic halogenation procedures e.g., NBS in DMF. Various conditions were tested in the presence of the triethylgermanes. In this context, the stability of this masking group was showcased. Multi-functionalized arenes were used in this masking procedure and subsequently, the unmasked moieties were functionalized in selective PdI-catalysed Negishi couplings. Complex linear and branched molecules were prepared by this modular synthesis. Furthermore, this approach is useful for selective iodination or bromination as late-stage functionalisation, where the germanium group act as placeholder in the molecule. In chapter 3, an ambient and selective adamantylation of electron-rich arenes in para-position is described (Scheme 3). Starting from the corresponding acetate and TMSOTf, this method proceeds via 1 adamantyl cation, followed by an electrophilic aromatic substitution with an arene. It was found that ortho-substituents are critical for this transformation due to the bulkiness of the adamantane. However, hydroxy-groups in ortho-position to the adamantyl-group were tolerated. Furthermore, aniline derivatives were successfully adamantylated. Even natural products and bioactive compounds were converted with this method.

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