Neurotransmitter receptors in three rodent models of Parkinson's disease : a quantitative multireceptor study

Cremer, Jennifer Nadine; Wagner, Hermann

doi:urn:nbn:de:hbz:82-opus-47423

Neurotransmitter receptors in three rodent models of Parkinson's disease : a quantitative multireceptor study = Neurotransmitterrezeptoren in drei Nagetiermodellen der Parkinson-Krankheit : eine quantitative Multirezeptorstudie

Cremer, Jennifer Nadine (Author)

2013

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Jennifer Nadine Cremer, geb. Lopez Escobar

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2013

Umfang139 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2013

Zsfassung in dt. und engl. Sprache

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Wagner, Hermann (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2013-07-26

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-47423
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/229270/files/4742.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Parkinson-Krankheit (Genormte SW) ; Neurotransmitter (Genormte SW) ; Neurotransmitter-Rezeptor (Genormte SW) ; Biowissenschaften, Biologie (frei) ; Parkin (frei) ; DJ-1 (frei) ; Pitx3 (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Die Parkinson-Krankheit ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung des Menschen. Trotz intensiven Bestrebens, bleibt das Wissen über die Ätiologie und die zugrundeliegenden Mechanismen, welche zu den neurodegenerativen Prozessen führen (z.B. Verlust dopaminerger Neurone) bis heute unvollständig. Da die Behandlung immer noch auf symptomatische Linderung beschränkt ist und hauptsächlich auf das dopaminerge System fokussiert, muss das Verständnis der Rolle anderer, nicht-dopaminerger Systeme während der Pathogenese der Parkinson-Krankheit verbessert werden, um neue Ansatzpunkte für die Behandlung identifizieren zu können. Neurotransmitterrezeptoren sind wichtige Zielstrukturen pharmakologischer Behandlung zahlreicher neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen, da spezifische Rezeptorveränderungen häufig mit diesen Krankheiten korrelieren. Im Fall der Parkinson-Krankheit ist die dominierende Rolle der Veränderungen der dopaminergen Neurotransmission wohlbekannt. Die mögliche Beteiligung anderer Transmittersysteme und ihrer Rezeptoren ist jedoch bisher nicht im Detail verstanden. Ziel dieser Studie war daher die Analyse der Dichte und Verteilung von Neurotransmitterrezeptoren für Glutamat, GABA, Acetylcholin, Adrenalin, Serotonin, Dopamin und Adenosin in den Gehirnen von drei etablierten Mausmodellen der Parkinson-Krankheit. Die Pitx3 aphakia Maus diente dabei als Modell, welches die entscheidenden Merkmale der Parkinson-Krankheit auf neuropathologischer, symptomatischer und pharmakologischer Ebene zeigt. Zusätzlich wurden Parkin und DJ-1 Knockout Mäuse, die Parkinson-assoziierte Genmutationen aufweisen, als Modelle für erbliche Formen der Parkinson-Krankheit analysiert. Die quantitative Rezeptorautoradiographie wurde als methodisches Werkzeug für eine umfassende Untersuchung der Dichte und Verteilung von Glutamat-, GABA-, Acetylcholin-, Adrenalin-, Serotonin-, Dopamin- und Adenosin-Rezeptoren in elf verschiedenen Gehirnregionen (dem Bulbus olfactorius, dem motorischen, somatosensorischen, piriformen und visuellen Cortex, den hippocampalen Regionen CA1, CA2/3 und Gyrus dentatus, dem Striatum, der Substantia nigra und dem Cerebellum) genutzt. In den drei unterschiedlichen Tiermodellen der Parkinson-Krankheit wurden verglichen mit den entsprechenden Kontrollen differenzierte, quantitative Veränderungen der Neurotransmitterrezeptordichten nachgewiesen. Dabei waren insgesamt die Rezeptordichteveränderungen bei Parkin und DJ-1 Knockout Mäusen ähnlich, was darauf hindeutet, dass es pathologische Mechanismen gibt, die gleichermaßen in beiden Modellen auftreten. Die GABAB-Rezeptordichten waren in mehreren Regionen aller untersuchten Modelle erhöht (dem piriformen Cortex, dem Gyrus dentatus, dem visuellen Cortex und der Substantia nigra). Daher kann angenommen werden, dass die Erhöhung der GABAB-Rezeptordichte eine grundsätzliche Reaktion während der Pathogenese der Parkinson-Krankheit darstellt. Es wurde gezeigt, dass die Dichten der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren, sowie der serotonergen 5-HT1A- und 5-HT2- Rezeptoren in den Gehirnen von Pitx3 aphakia Mäusen beträchtlich verringert sind (der nikotinische Acetylcholinrezeptor im Striatum, CA2/3 und dem Gyrus dentatus; der serotonerge 5-HT1A-Rezeptor im Bulbus olfactorius, CA1 und dem Gyrus dentatus; der serotonerge 5-HT2-Rezeptor im Striatum). Das komplexe Bild der Rezeptorveränderungen im Striatum von Pitx3 aphakia, Parkin und DJ-1 Knockout Mäusen entspricht den Verhaltensbefunden dieser Mäuse und deutet auf differenzierte Interaktionen und Abhängigkeiten zwischen den unterschiedlichen Rezeptorsystemen im Rahmen der Parkinsonschen Erkrankung hin. Zusammengefasst liefern die vorliegenden Ergebnisse zu den Dichteveränderungen von Neurotransmitterrezeptoren in Pitx3 aphakia, Parkin und DJ-1 Knockout Mäusen neue Informationen über Veränderungen der GABA-, Acetylcholin- und 5-HT-Rezeptorexpression in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit und betonen dadurch den häufig vernachlässigten Einfluss der nicht-dopaminergen Systeme im Rahmen der molekularen Pathologie der Parkinson-Krankheit.

Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder. Despite ongoing efforts, the knowledge of the etiology and underlying mechanisms resulting in the neurodegenerative processes (e.g., loss of dopaminergic neurons) remains incomplete. Since therapeutic intervention is still limited to symptomatic relief and mainly focused on the dopamine system, the understanding of the role of other, non-dopaminergic systems during pathogenesis of PD has to be improved for identifying new targets for treatment. Neurotransmitter receptors are major targets for pharmaceutical interventions in numerous neurological and psychiatric disorders, since distinct changes of receptors are often found in such diseases. In case of PD, the dominant role of changes in dopaminergic neurotransmission is well known. The possible involvement of other transmitter systems and their receptors, however, is not well understood. Therefore, the aim of this study was the analysis of the density and distribution of neurotransmitter receptors for glutamate, GABA, acetylcholine, adrenaline, serotonin, dopamine and adenosine in the brains of three well established mouse models of PD. The Pitx3 aphakia mouse served as a model exhibiting crucial hallmarks of PD on the neuropathological, symptomatic and pharmacological level. Additionally, Parkin and DJ-1 knockout mice were analyzed as models for hereditary parkinsonism by exhibiting PD associated gene mutations. Quantitative receptor autoradiography was used to comprehensively investigate the density and distribution of glutamate, GABA, acetylcholine, adrenaline, serotonin, dopamine and adenosine receptors in eleven different brain regions (i.e., the olfactory bulb, the motor, somatosensory, piriform and visual cortices, the hippocampal regions CA1, CA2/3 and dentate gyrus, the striatum, the substantia nigra and the cerebellum). Differential quantitative changes of neurotransmitter receptor densities were demonstrated for the three different animal models of PD compared to controls. In general, receptor density changes were similar between Parkin and DJ-1 knockout mice, indicating pathologic mechanisms occurring likewise in both models. GABAB receptor densities were increased in several regions of all investigated PD models (i.e., the piriform cortex, the dentate gyrus, the visual cortex and the substantia nigra). Thus, the increase in GABAB receptors seems to be a common reaction during pathogenesis of PD. The densities of nicotinic acetylcholine, serotonergic 5-HT1A and 5-HT2 receptors were demonstrated to be considerably reduced in Pitx3 aphakia mouse brains (i.e., the nicotinic acetylcholine receptor in the striatum, CA2/3 and the dentate gyrus; the serotonergic 5-HT1A receptor in the olfactory bulb, CA1 and the dentate gyrus; the 5-HT2 receptor in the striatum). A complex pattern of receptor changes in the striatum of Pitx3 aphakia, Parkin and DJ-1 knockout mice, respectively, correlates with the behavioral findings in these mice, and indicates differential interactions and dependencies between the different receptor systems in PD. Taken together, the present findings of neurotransmitter receptor density changes in Pitx3 aphakia, Parkin and DJ-1 knockout mice, respectively, provide novel data on the up- and down-regulation of GABA, acetylcholine, and 5-HT receptor expression in animal models of PD, and thereby highlight the often neglected impact of non-dopaminergic systems in the molecular pathology of Parkinson’s disease.

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