Frequent expression loss of Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain (ITIH) genes in multiple human solid tumors : a systematic expression analysis

Hamm, Alexander; Knüchel-Clarke, Ruth

doi:HT015666864

Frequent expression loss of Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain (ITIH) genes in multiple human solid tumors : a systematic expression analysis = Häufiger Expressionverlust der Inter-alpha-Trypsin Inhibitor Heavy Chain (ITIH) Gene in zahlreichen humanen soliden Tumoren : eine systematische Expressionsanalyse

Hamm, Alexander (Author)

2008

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Alexander Hamm

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2008

Umfang15 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2008

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Knüchel-Clarke, Ruth (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2008-08-19

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-25125
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/50266/files/Hamm_Alexander.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Pathologie (528001-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Brustkrebs (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; Protease-Inhibitor (frei) ; Extrazellulärmatrix (frei) ; Tumorsuppressorgen (frei) ; protease inhibitor (frei) ; extracellular matrix (frei) ; tumor suppressor gene (frei) ; inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain (frei) ; breast cancer (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
HINTERGRUND: Die Inter-alpha-trypsin Inhibitoren (ITI) sind eine Familie von Plasmaprotease-Inhibitoren, die aus einer leichten Kette – dem Bikunin, kodiert durch AMBP – und fünf homologen schweren Ketten (kodiert durch ITIH1, ITIH2, ITIH3, ITIH4 und ITIH5) assembliert werden. Diese tragen durch kovalente Bindung an Hyaluronsäure zur Stabilisierung der Extrazellulärmatrix bei. Bisher konnte für die ITIH-Moleküle eine zentrale Bedeutung bei Entzündungsprozessen sowie in der Karzinogenese nachgewiesen werden.METHODEN: Die Untersuchung der differenziellen Genexpression sowohl der ITIH-Familie als auch von AMBP und dem Reaktionspartner TNFAIP6 in 13 verschiedenen humanen Tumorentitäten (Karzinome von Mamma, Endometrium, Ovar, Cervix, Magen, Dünndarm, Colon, Rektum, Lunge, Schilddrüse, Prostata, Niere und Pankreas) erfolgte mittels cDNA-Dot-Blot-Expressionsanalysen (an einem sog. Cancer Profiling Array, CPA), semiquantitativer RT-PCR sowie immunhistochemischer Färbungen. ERGEBNISSE: Die Untersuchungen zeigen eine klare Herabregulation der ITIH-Gene in zahlreichen humanen soliden Tumoren unterschiedlicher Organe wie Mamma, Colon und Lunge. Die ITIH-Gene stellen daher eine Familie putativer Tumorsuppressor- bzw. Metastasierungsrepressorgene dar, die künftig eine tiefergehendere Charakterisierung erfahren sollten. Für eine erste detaillierte Untersuchung wurde die Herabregulation der ITIH2-Expression in 70 Prozent der untersuchten Brustkrebsfälle (n=50 im CPA) ausgewählt, die mittels semiquantitativer RT-PCR an einem unabhängigen Patientenkollektiv (n=36) bestätigt werden konnte. Die Expressionsstärke des zugehörigen Proteins ITIH2 wurde daraufhin immunhistochemisch an einem Tissue Micro Array mit 185 Gewebeproben zumeist invasiv duktaler Mammakarzinome untersucht. Hier zeigte sich eine starke Korrelation (p<0,001) zwischen der Expression des matrixstabilisierenden ITIH2-Proteins und dem Status des Östrogen-Rezeptors, die einen Hinweis auf ER-abhängige Regulationsmechanismen darstellen könnte. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Zusammenfassend zeigen die Experimente eine deutliche Herabregulation der ITIH-Moleküle in zahlreichen humanen soliden Tumoren, die als Beleg für tumorsuppressive bzw. metastasierungsreprimierende Eigenschaften verstanden werden kann.

BACKGROUND: The inter-alpha-trypsin inhibitors (ITI) are a family of plasma protease inhibitors, assembled from a light chain – bikunin, encoded by AMBP – and five homologous heavy chains (encoded by ITIH1, ITIH2, ITIH3, ITIH4, and ITIH5), contributing to extracellular matrix stability by covalent linkage to hyaluronan. So far, ITIH molecules have been shown to play a particularly important role in inflammation and carcinogenesis. METHODS: We systematically investigated differential gene expression of the ITIH gene family, as well as AMBP and the interacting partner TNFAIP6 in 13 different human tumor entities (of breast, endometrium, ovary, cervix, stomach, small intestine, colon, rectum, lung, thyroid, prostate, kidney, and pancreas) using cDNA dot blot analysis (Cancer Profiling Array, CPA), semi-quantitative RT-PCR and immunohistochemistry. RESULTS: We found that ITIH genes are clearly downregulated in multiple human solid tumors, including breast, colon and lung cancer. Thus, ITIH genes may represent a family of putative tumor suppressor genes that should be analyzed in greater detail in the future. For an initial detailed analysis we chose ITIH2 expression in human breast cancer. Loss of ITIH2 expression in 70% of cases (n = 50, CPA) could be confirmed by real-time PCR in an additional set of breast cancers (n = 36). Next we studied ITIH2 expression on the protein level by analyzing a comprehensive tissue micro array including 185 invasive breast cancer specimens. We found a strong correlation (p < 0.001) between ITIH2 expression and estrogen receptor (ER) expression indicating that ER may be involved in the regulation of this ECM molecule. CONCLUSION: Altogether, this is the first systematic analysis on the differential expression of ITIH genes in human cancer, showing frequent downregulation that may be associated with initiation and/or progression of these malignancies.

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