Bedeutung der IL-6-Signaltransduktionsinhibitoren SHP2 und SOCS3 für die Desensitisierung des IL-6-Signalweges

Fischer, Patrick; Heinrich, Peter C.

doi:27030

Bedeutung der IL-6-Signaltransduktionsinhibitoren SHP2 und SOCS3 für die Desensitisierung des IL-6-Signalweges

Fischer, Patrick (Author)

2006

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Patrick Fischer

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2006

UmfangVIII, 79 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2006

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Heinrich, Peter C. (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2006-04-06

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-15116
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/61022/files/Fischer_Patrick.pdf

Einrichtungen

Medizinische Fakultät (510000-1)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Medizin (frei) ; Interleukine (frei) ; Refraktärzeit (frei) ; Interleukin 6 (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Die Aktivierung des IL-6-Signalweges in IL-6-sensitiven Geweben beginnt mit der Heterooligomerisierung aus IL-6, dem alpha-Rezeptor gp80 und dem Signaltransduktor gp130. Anschließend phosphorylieren die intrazellulär konstitutiv an das gp130 gebundenen Janus-Kinasen die zytoplasmatischen Tyrosine des gp130. Diese phosporylierten Tyrosine fungieren als Rekrutierungsstellen ebenso für Signaltransduktionsfaktoren und Adapterproteine wie auch für Signalwegsinhibitoren. Insbesondere dem Phosphotyrosin 759 kommt in der IL-6-Signaltransduktionshemmung eine entscheidende Rolle zu, da es bedeutenden Signalwegsinhibitoren wie der Protein-Tyrosin-Phosphatase SHP2 und dem Feed-back-Inhibitor SOCS3 die Entfaltung ihrer inhibitorischen Wirkung ermöglicht. SOCS1 ist ein weiteres Mitglied der SOCS-Protein-Familie, das ebenso wie SOCS3 eine starke Reduktion der IL-6-Signaltransduktionsaktivität zu vermitteln vermag, dies allerdings unabhängig vom Tyrosin 759 durch unmittelbare Rekrutierung an die Janus-Kinasen verrichtet. Die erwähnten Inhibitoren werden für die Terminierung einer IL-6-vermittelten Systemaktivierung („Inaktivierung“) verantwortlich gemacht, die sich 30-40 Minuten nach einem einmaligen IL-6-Stimulus einstellt. Es kommt beispielsweise zur Dephosphorylierung oder Beschleunigung der Degradation aktivierter Signalwegskomponenten. Im Gegensatz zur Inaktivierung beschreibt der Begriff „Desensitisierung“ des Signalsystems vielmehr eine Unempfindlichkeit der Zelle gegenüber einem neuerlichen IL-6-Reiz. Anlass zu einer eingehenden Studie der Desensitisierung bot die Feststellung, dass auch durch einen persistenten IL-6-Reiz in einem zeitlichen Rahmen von 90-270 Minuten nach Beginn der Stimulation nur eine reduzierte Aktivierung des IL-6-Rezeptorsystems erzielt werden konnte. Diese fand sich erst nach 270 Minuten wieder in einem mit der maximalen Aktivität vergleichbaren Ausmaß. Zur deutlichen Unterscheidung zwischen Beendigung einer vorhandenen Aktivierung (Inaktivierung) und einer Verhinderung einer neuerlichen Aktivierung (Desensitisierung) machte sich die vorliegende Studie zur Aufgabe, zunächst Verlauf und Kinetik der Desensitisierung zu verfolgen. Anschließend sollte dann durch Modifikationen einzelner Signalwegskomponenten respektive der Inhibitoren anhand von artifiziellen Zellsystemen der molekulare Mechanismus ihrer Entstehung und Vermittlung beleuchtet werden.

The immediate early response of cells treated with IL-6 (interleukin-6) is the activation of the signal transducer and activator of transcription (STAT) 3. The Src homology domain 2 (SH2)-containing protein tyrosine phosphatase SHP2 and the feedback inhibitor SOCS3 (suppressor of cytokine signalling) are potent inhibitors of IL-6 signal transduction. Impaired function of SOCS3 or SHP2 leads to enhanced and prolonged IL-6 signalling. The inhibitory function of both proteins depends on their recruitment to the tyrosine motif 759 within glycoprotein gp130. In contrast to inactivation, desensitization of signal transduction is regarded as impaired responsiveness due to prestimulation. Usually, after activation the sensing receptor becomes inactivated by modifications such as phosphorylation, internalization or degradation. We designed an experimental approach which allows discrimination between desensitization and inactivation of IL-6 signal transduction. We observed that pre-stimulation with IL-6 renders cells less sensitive to further stimulation with IL-6. After several hours, the cells become sensitive again. We show that not only signal transduction through previously activated receptors is affected by desensitization but signalling through receptors which were not targeted by the first stimulation was also attenuated (transdesensitization). Interestingly, in contrast to inhibition, desensitization does not depend on the presence of functional SHP2. Furthermore, cells lacking SOCS3 show constitutive STAT3 activation which is not affected by pre-stimulation with IL-6. All these observations suggest that desensitization and inhibition of signalling are mechanistically distinct.

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