Modeling and simulation of complex networks in systems biology

Krishnan, Jeyashree; Schuppert, Andreas; Honerkamp, Carsten

doi:10.18154/RWTH-2019-11989

Modeling and simulation of complex networks in systems biology = Modellierung und Simulation Komplexer Netzwerke in der Systembiologie

Krishnan, Jeyashree^RWTH*

2019 & 2020

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Jeyashree Krishnan

ImpressumAachen 2019

Umfang1 Online-Ressource (212 Seiten) : Illustrationen

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2019

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2020

Genehmigende Fakultät
Fak04

Hauptberichter/Gutachter
Schuppert, Andreas (Thesis advisor)^RWTH* ; Honerkamp, Carsten (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2019-12-16

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2019-11989
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/775112/files/775112.pdf

Einrichtungen

Projekte

GSC 111: Aachen Institute for Advanced Study in Computational Engineering Science (AICES) (24613455) (24613455)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
complex networks (frei) ; statistical physics (frei) ; systems biology (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 620

Kurzfassung
Das zentrale Ziel der System Biologie ist das Verständnis darüber, wie individuelle Komponenten eines biologischen Systems miteinander interagieren, um neues emergentes Verhalten des Systems hervorzubringen. Die Entstehung von Krankheits- Phänotypen in biologischen Zellen wird von Aktivitätsmustern gesteuert, die aus der Interaktion von tausenden molekularen Instanzen, wie zum Beispiel Genen oder Proteinen, entstehen. Jedes Netzwerk einer bestimmten molekularen Instanz interagiert dabei mit den Netzwerken anderer Instanzen, wobei die Details der funktionellen Wechselwirkung der verschiedenen Moleküle über die vielen Skalen hinweg noch nicht vollständig bekannt sind. Trotzdem wurden im Kontext der Netzwerk-Biologie bereits generische Organisations-Strukturen aufgedeckt, die bei der Interaktion von Netzwerken von ähnlichen Instanzen über die biologischen Skalen hinaus gelten. Unter dem Aspekt der Systemtheorie können lebende Zellen als offene Systeme in einem Quasi-Steady-State Gleichgewicht charakterisiert werden, die in einem kontinuierlichen Austausch mit ihrer Umwelt stehen. Folglich wird angenommen, dass die Übertragung von Rechenmethoden, die in der Vergangenheit bereits erfolgreich in der statistischen Thermodynamik angewendet wurden, um die Entstehung von Mustern in nicht-lebenden Systemen als Phasenübergänge zu analysieren, dabei helfen kann, neue Erkenntnisse über lebende, biologische Systeme zu erhalten. Im Gegensatz zu den komplexen Interaktions-Netzwerken in der Physik, sind biologische Netzwerke jedoch durch eine skalenfreie Netzwerk-Struktur geprägt. Daher sind die Rechenmethoden der Festkörper-Physik, die auf Invarianten wie Translationsinvarianz, Periodizität, oder Symmetrie basieren, nicht direkt auf biologische Systeme übertragbar. Zusätzlich ist die Netzwerkgröße biologischer Systeme mit $𝑁 ≈ 10^5 to 10^6$ im Vergleich zu Netzwerken der Festkörper-Physik einerseits so klein, dass größenbedingte Effekte nicht vernachlässigt werden können, aber andererseits so groß, dass eine Berechnung aller Zustände nach der Brute-Force Methode nicht angemessen ist. Außerdem stellen wir eine Analyse von Calcium Oszillationen in dopaminergen Neuronen vor, die die Erregungsmuster von Neuronen in einem frühen Stadium der Differenzierung von Neuronen in einem fortgeschrittenen Stadium der Differenzierung anhand ihrer Periodizität, ihrer Korrelationsmatrix-Struktur und ihrer Erregungsfrequenz unterscheiden kann. Die Methoden, die in dieser Arbeit erarbeitet wurden, bieten ein effizientes Toolkit zur Untersuchung des komplexen emergenten Verhaltens in großen, für die Biologie relevanten, Netzwerken. Daher erwarten wir, dass sich die Anwendungsmöglichkeiten nicht nur auf die spezifischen hier vorgestellten biologischen Netzwerkarten beschränken, sondern auch auf weiteren Studien übertragbar sind. Im ersten Teil dieser Arbeit werden wir die Übertragung der Rechenprinzipien aus der Festkörper-Physik auf biologische Interaktions-Netzwerke systematisch evaluieren und spezifische Ansätze entwickeln, um die Probleme, die durch die endliche Größe, die Topologie und die notwendige Reduktion der Komplexität von skalenfreien Netzwerken entstehen, zu lösen. Der Fokus der Analyse wird dabei auf biologische Netzwerke in einem Quasi-Steady-State gelegt werden, um auf die Progredienz von chronischen Krankheiten und dynamische Veränderungen in neurologischen Prozessen eingehen zu können. Aufgrund der vorherrschenden hohen Unsicherheit bezüglich detaillierter biologischer Mechanismen, die die Netzwerke in Zellen antreiben, werden wir uns auf die bereits etablierte generische Eigenschaft von biologischen Netzwerken konzentrieren, in der einzelne Netzwerk-Komponenten nur genau einen von insgesamt zwei Zuständen annehmen können, was als gute erste Näherung des Verhaltens von molekularen Netzwerksentitäten in isolierten Zellen gesehen werden kann. Als Approximierung des Ising-Modells für skalenfreie Netzwerke werden wir einen Ansatz vorstellen, bei dem die Adjazenzmatrix des Ising-Modells für translationsinvariante Gitterstrukturen durch eine effektive Kopplungskonstante angepasst wird. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Modellierung und Analyse von Neuronen-Netzwerken des menschlichen Nervensystems. Neuronen feuern ein Aktionspotential ab, sobald durch externe Anregung, beispielsweise durch ein benachbartes Neuron, ein definiertes Schwellenpotential erreicht und überschritten wird. Traditionelle Ansätze zur Modellierung der dynamischen Signalübertragung in Neuronen-Netzwerken, verfehlen gelegentlich die Erfassung von Aktionspotentialen vorgeschalteter Neuronen. In dieser Arbeit legen wir eine allgemeine Methode dar, die mithilfe der Rückpropagierung des Schwellenwertes diese Aktionspotentiale abfängt.

The central question of systems biology is to understand how individual components of a biological system engage in novel behavior and produce unique phenomena with the system itself constraining the components. The evolution of disease-related phenotypes in biological cells is driven by emerging patterns arising from the mutual interactions of thousands of molecular entities of a similar type, such as genes or proteins. Each network of entities interact with the respective networks of other entities, where the nature of the detailed interaction across these multiple levels of molecular functionalities is not known. Nevertheless, network biology reveals generic organizational structures within the interaction networks of similar entities across the functional level. Moreover, in terms of systems theory, living cells are open systems in quasi-steady state type equilibrium in continuous exchange with their environment. Hence, it has been hypothesized that the translation of computational techniques that have been successfully applied in statistical thermodynamics in order to describe the evolution of emerging patterns as phase transitions in non-living systems may provide new insights to emerging behavior of biological systems. However, in contrast to complex interaction networks in physics, the topology of biological interaction networks is characterized by almost scale-free network topologies. Therefore, computational techniques in solid state physics requiring invariance groups in the interaction network topology, e.g. translational invariance, periodicities or symmetries, are not directly applicable to biological systems. Moreover, the size of the biological networks(𝑁 ≈ 10^5 to 10^6) is very small compared to structures in solid state physics. On the one hand, such that size-related effects may not be neglected, but are far too large for a brute force calculation of the sum over the states as well.In the first part of the thesis, we will systematically evaluate the translation of computational techniques from solid-state physics to biological interaction networks and develop specific translational rules to tackle the finite size problem, the topology problem and the challenge of the necessary reduction of complexity for the scale-free network topologies. We will focus our computational analysis on biological networks in a quasi-steady state with a focus on disease propagation in chronic diseases as well as dynamical networks arising from neurological challenges. Because of the high degree of uncertainty of the detailed biological mechanisms driving the respective networks in cells, we will focus our analysis on the established generic features in network biology which provide a reasonable approximation of the reality in single cells, namely systems where any entity can exhibit only two states. In addition, we present an approximation of the Ising model on scale-free networks by an Ising model on the lattice by approximating the adjacency matrix with an effective coupling constant.The latter part of the thesis focusses on modeling and analysis of neuronal networks. Neurons emit spikes when they reach a specific threshold voltage owing to input from external sources, usually neighboring neurons. Traditional schemes adopted to propagate neuron dynamics may miss spikes arriving from upstream neurons. We present a general method to catch these spikes using the geometric idea of back propagation of the threshold plane. Also, we present an analysis of calcium oscillations in dopaminergic neurons that distinguishes firing patterns of neural cells at early from advanced stages of differentiation based on their periodicity, the structure of correlation matrixes and spiking frequency.The methods outlined in this thesis offer a framework for investigating complexity in biologically relevant networks of large sizes and hence have applicability outside of the specific network types considered herein.

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