Late-stage functionalization of arenes: site-selective C-H oxygenation and fluorination via aryl sulfonium salts

Sang, Ruocheng; Bolm, Carsten; Ritter, Tobias

doi:39135

Late-stage functionalization of arenes: site-selective C-H oxygenation and fluorination via aryl sulfonium salts = Late-Stage-Funktionalisierung von Arenen: Regioselektive C-H Oxygenierung und Fluorierung über Arylsulfoniumsalze

Sang, Ruocheng^RWTH*

2020

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Ruocheng Sang Master of Philosophy

ImpressumAachen 2020

Umfang1 Online-Ressource (xvii, 183 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2020

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Ritter, Tobias (Thesis advisor)^RWTH* ; Bolm, Carsten (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2020-01-16

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2020-02690
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/784664/files/784664.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
fluorination (frei) ; late-stage functionalization (frei) ; oxygenation (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Angesichts der Entwicklung der CH-Aktivierungsreaktion in den letzten Jahrzehnten war die Late-Stage-Funktionalisierung von Interesse als effiziente Strategie, um die Diversifikation von hochwirksamen Molekülen in der Wirkstoffforschung und verwandten Bereichen zu beschleunigen. Es kann einen schnellen und direkten Zugang zu den Zielmolekülen ohne Mehrschritt de-novo Synthese ermöglichen. Die Untersuchung der aromatischen C-H Funktionalisierung hat eine lange Geschichte, aber es gibt noch zwei große Herausforderungen, um breit einsetzbare aromatische Reaktionen zu erzielen, die für die Late-Stage-Funktionalisierung von Aren C-H Bindungen genutzt werden können: Reaktivität und Selektivität. Um diesen beiden Herausforderungen zu begegnen, beschreiben wir in dieser Arbeit die Strategie, regioselektive C-H Oxygenierung und Fluorierung von Aren C-H Bindungen in zwei Schritten über Arylsulfonium Intermediate zu erreichen. Aufgrund der Bedeutung aromatischer C-O und C-F Bindungen für die regioselektive Late-Stage-Oxigenation und Fluonation attraktiv. Kürzlich wurden mit den neuen Reagenzien und Übergangsmetallkatalysatoren verschiedene Methoden zur direkten Late-Stage C-H Oxygenierung und Fluorierung entwickelt. Die Positionsselektivität war jedoch problematisch. Mit anderen Worten, derzeit sind keine anderen ein- oder zweistufigen Verfahren verfügbar, um Funktionalität in komplexe Arene mit hoher Standregioselektivität zu installieren. Um diese Einschränkungen zu überwinden, nutzten wir die Strategie einer regioselektive C-H Funktionalisierung von Arenen durch Thianthrenierung, um einen synthetischen Lynchpin zu erzeugen, der an der vielfältigen Transformation beteiligt sein kann. Aufgrund des höheren Reduktionspotentials von Arylthianthreniumsalzen im Vergleich zu Arylhalogeniden ist eine Einzelelektronenreduktion der Thianthreniumeinheit bei einem Potential möglich, bei dem Cu (III) möglich ist, aus dem eine einfache reduktive Eliminierung erfolgen könnte. Daher kann die Metallophotoredoxkatalyse bei der Bildung aromatischer C-O und C-F Bindungen über Arylthianthreniumsalze, insbesondere im Late-Stage, konzeptionell möglich sein. Wir beschreiben die erste regioselektive aromatische Late-Stage C-O Bindungsbildung, bei der Phenole und Arylether aus Arene C-H Bindungen in zwei Schritten über Arylthianthrenium-Zwischenstufen synthetisiert werden. Eine Vielzahl verschiedener Sauerstoffnukleophile, dann Wasser, Phenole, primäre und sekundäre Alkohole, können im Late-Stage mit einfachen Arenen sowie komplexen arzneimittelähnlichen kleinen Molekülen kombiniert werden. Inspiriert vom Erfolg der C-H Oxygenierung wurde auch die C-H Fluorierung über Arylthianthreniumsalze untersucht. Als geeigneter Kopplungspartner wurde eine nukleophile Fluorierungsquelle entdeckt. Die Verwendung einer stöchiometrischen Menge eines billigen Cu(I)-Salzes und Acetons als Lösungsmittel wirkte sich ebenfalls stark auf die Unterdrückung der Hydrodefunktionalisierungsprodukte aus, die durch Säulen schwer vom gewünschten Produkt zu trennen sind. Beide Gesamttransformationen können aromatische C-O und C-F Bindungen mit hoher und vorhersagbarer Regioselektivität aufbauen und weisen eine breite Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen auf, insbesondere gegenüber protischen Gruppen wie Alkoholen, Halogeniden und Pseudohalogeniden, die mit übergangsmetallkatalysierten Reaktionen nicht kompatibel sind. Die Sequenz unterscheidet sich konzeptionell von allen vorherigen Arenoxygenierungen, und Fluorierungsreaktionen können regioselektive im Late-Stage in komplexe kleine Moleküle eingebaut werden, was über Arylhalogenide nicht gezeigt wurde. Hier füllen wir die Lücke zwischen regioselektive C-O und C-F Bindungen im Late-Stage und den C-H Bindungen von Arenen. Wir gehen davon aus, dass unsere C-O und C-F Bindungsbildungsreaktionen eine wertvolle Ergänzung zu den aromatischen C-H Funktionalisierungsreaktionen im Late-Stage darstellen werden, die für die Wirkstoffentdeckung und -entwicklung unmittelbar relevant sind.

With the development of C-H activation reaction in recent several decades, late-stage functionalization has been of interest as an efficient strategy to accelerate the diversification of highly valuable molecules in drug discovery and related fields. It can give rapid and straightforward access to the target molecules without multistep de novo synthesis. The study of aromatic C-H functionalization has a vast history, but there are two major challenges remaining to achieve broadly useful aromatic reactions, which can be utilized in late-stage functionalization from arene C-H bonds: reactivity and selectivity. To address these two challenges, we describe the strategy to achieve site-selective C-H oxygenation and fluorination from arene C-H bonds in two steps via aryl sulfonium intermediates in this thesis. Due to the importance of aromatic C-O and C-F bonds in chemical synthesis and drug discovery, site-selective late-stage oxygenation and fluorination are attractive. Several methods about direct late-stage C-H oxygenation and fluorination have been developed with the novel reagents and transition metal catalysts so far. However, the positional selectivity was problematic. In other words, no other one- or two-step procedures are currently available to install functionality into complex arenes with high site-selectivity. To overcome the limitations, we used the strategy of a site-selective C-H functionalization of arenes by thianthrenation to generate a synthetic lynchpin, which can be participated in the diverse transformation. Based on the higher reduction potential of arylthianthrenium salts when comparing to aryl halides, single electron reduction of the thianthrenium moiety is possible at a potential that Cu(III) is feasible, from which facile reductive elimination could occur. So the metallophotoredox catalysis can be conceptually possible in the formation of aromatic C-O and C-F bonds via arylthianthrenium salts, especially at a late stage. We disclose the first site-selective late-stage aromatic C-O bond formation to synthesize phenols and aryl ethers from arene C-H bonds in two steps via arylthianthrenium intermediates. A variety of different oxygen nucleophiles, including water, phenols, primary, and secondary alcohols, can be coupled with simple arenes as well as complex drug-like small molecules at a late stage. Inspired by the success of C-H oxygenation, we also had an investigation on the C-H fluorination via arylthianthrenium salts. Nucleophilic fluorination source was discovered as a suitable coupling partner. The use of a stoichiometric amount of inexpensive Cu(I) salts and acetone as solvent also had a major effect on the suppression of the hydrodefunctionalization products, which are difficult to separate from the desired product by columns. Both of these overall transformations can construct aromatic C-O and C-F bonds with high and predictable site selectivity and feature broad functional group tolerance, especially protic groups, such as alcohols, halides and pseudohalides, which are incompatible with transition metal-catalyzed reactions. The sequence differs conceptually from all previous arene oxygenation, and fluorination reactions in that functionality can be incorporated into complex small molecules at a late stage site-selectively, which has not been shown via aryl halides. Herein, we fill the gap of late-stage site-selective C-O and C-F bond formation from arene C-H bonds. We anticipate that our C-O and C-F bond formation reactions will be a valuable addition to the set of aromatic late-stage C-H functionalization reactions with imminent relevance to drug discovery and development.

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