BASIC deficiency disrupts hepatic metabolism and pancreatic α-cell function during fasting

Yang, Jingyu; Wiemuth, Dominik; Hausmann, Ralf

doi:45128

BASIC deficiency disrupts hepatic metabolism and pancreatic α-cell function during fasting

Yang, Jingyu^RWTH*

2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Jingyu Yang

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2026

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2026

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Wiemuth, Dominik (Thesis advisor)^RWTH* ; Hausmann, Ralf (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2026-01-29

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2026-01419
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1028051/files/1028051.pdf

Einrichtungen

Institut und Lehrstuhl für Physiologie (512000-2 ; 921410)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
bile acid-sensitive ion channel (frei) ; fasting (frei) ; glucagon secretion (frei) ; pancreatic islets (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
In dieser Studie haben wir die Expression des Gallensäuresensitive Ionenkanäle (bile acid-sensitive ion channel, BASIC) in den pankreatischen α-Zellen von Mäusen identifiziert. Der Verlust von BASIC reduziert signifikant den Anteil der α-Zellen in den Langerhans-Inseln, was zu einer Verkleinerung der Inseln und morphologischen Veränderungen führt. Zusätzlich ist die mRNA-Expression von Glukagon im Inselgewebe bei BASIC-/- Mäusen deutlich reduziert. Histologische Analysen zeigten, dass es bei erwachsenen BASIC+/+ und BASIC-/- Mäusen keine Auffälligkeiten in der Proliferation oder Apoptose der Inselzellen (α-, β- oder δ-Zellen) gab. Allerdings zeigte sich bei neugeborenen BASIC-/- Mäusen eine normale α-Zell-Proliferation, jedoch eine abnorm erhöhte Apoptose, erkennbar an einer erhöhten cleaved-Caspase-3-Expression. Darüber hinaus war der Transkriptionsfaktor PAX6, der die α-Zell-Proliferation fördert, in den Inseln von erwachsenen BASIC-/- Mäusen signifikant herunterreguliert. Entsprechend waren die Serumglukagonspiegel in erwachsenen BASIC-/- Mäusen signifikant niedriger als in BASIC+/+ Mäusen. Funktionelle Analysen zeigten, dass BASIC-/- Inseln eine beeinträchtigte Glukagonsekretion aufwiesen, wobei frisch isolierte BASIC-/- Inseln nicht zwischen hohen (16 mM) und niedrigen (1 mM) Glukosekonzentrationen unterscheiden konnten und konstant niedrigere Glukagonspiegel als BASIC+/+ Inseln beibehielten. Immunfluoreszenz- und RT-PCR-Analysen bestätigten die BASIC-Expression in einer murinen α-Zell-Linie (TC1-Klon 6, TC1.6). Die pharmakologische Modulation von BASIC untermauerte zusätzlich seine Rolle in der α-Zell-Proliferation und Glukagonsekretion: Die Hemmung von BASIC mit Diminazene über 72 Stunden reduzierte die Zellproliferation, während die Aktivierung mit TUDCA die Proliferation signifikant erhöhte. Ebenso verstärkte TUDCA die Glukagonsekretion in TC1.6-Zellen unter 1 mM Glukosestimulation, während Diminazene diesen Effekt aufhob. Darüber hinaus war die BASIC-Expression nach 24 Stunden Fasten bei Mäusen signifikant erhöht. In BASIC-defizienten Hepatozyten führte eine 6-stündige in-vitro-Fastenbehandlung zu einer deutlichen Reduktion des Schlüsselenzyms der Glukoneogenese PCK1, begleitet von einer abnorm erhöhten Expression der Fettsäuresynthase (FASN).

In this study, we have identified bile acid-sensitive ion channel (BASIC) expression in pancreatic α-cells of mice. Loss of BASIC significantly reduces the proportion of α-cells in the pancreatic islets, leading to a decrease in islet size and morphological alterations. Additionally, the mRNA expression of glucagon in islet tissue is markedly reduced in BASIC-/- mice. Histological analysis revealed that in both adult BASIC+/+ and BASIC-/- mice, there were no abnormalities in the proliferation or apoptosis of pancreatic islet cells (α-, β-, or δ-cells). However, in newborn BASIC-/- mice, α-cells proliferation appeared normal, but apoptotic activity was abnormally elevated, as indicated by increased cleaved-caspase 3 expression. Furthermore, the transcription factor PAX6, which promotes α-cells proliferation, was significantly downregulated in the islets of adult BASIC-/- mice. Correspondingly, serum glucagon levels were significantly lower in adult BASIC-/- mice compared to BASIC+/+ mice. Functional assays demonstrated that BASIC-/- islets exhibited impaired glucagon secretion, with freshly isolated BASIC-/- islets failing to distinguish between high (16 mM) and low (1 mM) glucose concentrations, maintaining consistently lower glucagon secretion compared to BASIC+/+ islets. Immunofluorescence and RT-PCR confirmed BASIC expression in the murine α-cells line (TC1 clone 6, TC1.6). Pharmacological modulation of BASIC further supported its role in α-cells proliferation and glucagon secretion, as inhibition of BASIC with Diminazene for 72 hours reduced proliferation, while activation with TUDCA significantly enhanced proliferation. Similarly, TUDCA enhanced glucagon secretion from TC1.6 cells under 1 mM glucose stimulation, whereas Diminazene abolished this effect. Moreover, BASIC expression was significantly upregulated after 24 hours of fasting in mice. In BASIC-deficient hepatocytes, a 6-hour in vitro fasting treatment led to a marked reduction in the key gluconeogenic enzyme PCK1, accompanied by abnormally increased fatty acid synthase (FASN) expression.

OpenAccess:
PDF
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