The cuprizone model and multiple sclerosis : disparities and similarities

Kipp, Markus; Baumgartner, Werner

doi:30842

The cuprizone model and multiple sclerosis : disparities and similarities = Das Cuprizone-Modell und Multiple Sklerose : Unterschiede und Gemeinsamkeiten

Kipp, Markus (Author)

2011

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Markus Kipp

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2011

Umfang81, [3] S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2011

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Baumgartner, Werner (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2011-08-22

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-37738
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/64260/files/3773.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Neuroanatomie (511001-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Entmarkung (Genormte SW) ; Gehirn (Genormte SW) ; Multiple Sklerose (Genormte SW) ; Encephalomyelitis (Genormte SW) ; Astrozyt (Genormte SW) ; Mikroglia (Genormte SW) ; Oligodendrocyt (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; Cuprizone (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Entmarkungserkrankung des Zentralen Nervensystems. Obwohl der Verlust der Myelinscheide auch heute noch ein zentraler Bestandteil der pathologischen Diagnosestellung darstellt zeigen sich auch Schäden im Bereich der grauen Substanz, die Nervenzellkörper enthält. Das Fortschreiten der Behinderung der Patienten hängt wesentlich von der Schädigung dieser grauen Substanz ab. Es wird vermutet, dass sich die zu Grunde liegenden Mechanismen der Gewebedestruktion in weißer und grauer Substanz unterscheiden. Die Entzündungsherde in der grauen Substanz sind meist weniger stark ausgeprägt. Tiermodelle sind unersetzbare Werkzeuge zum erforschen neuer therapeutischer Ansätze. Vor allem der „graue“ Aspekt der MS wurde bisher in Tiermodellen nur unzureichend untersucht. Im Rahmen der vorgelegten Arbeit charakterisierten wir das sog. „Cuprizone“ MS Modell. Sowohl die Beteiligung der grauen Substanz als auch regionale Unterschiede der Mikroglia-Aktivierung standen im Mittelpunkt meiner Untersuchungen. Des Weiteren wurden vergleichende Studien zur humanen Pathologie durchgeführt. Wir können zeigen, dass wesentliche Aspekte bei MS durch das Cuprizone Tiermodell repräsentiert werden. Die gängige Vermutung, dass geringer ausgeprägte Entzündungsherde der grauen Substanz auf zytoarchitektonische Besonderheiten zurück zu führen sind konnten teilweise widerlegt werden. Die Menge an anfallenden Myelin Abbauprodukten im Rahmen einer akuten Demyelinisierung scheinen vielmehr eine wichtige Rolle zu spielen. Zugrundeliegende Mechanismen des Wiederaufbaus von Markscheiden nach Demyelinisierung ist ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit. Axonale Protektion ist eine der großen Herausforderungen bei der Behandlung demyelinisierender Erkrankungen, allen voran bei chronischen Verlausformen der MS. Remyelinisierung spielt in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle. Es handelt sich hierbei um einen höchst effektiven Reparaturmechanismus des Zentralen Nervensystems der aus noch nicht geklärter Ursache bei MS Patienten im Krankheitsverlauf zum Erliegen kommt. In unseren Studien benutzten wird das toxische Cuprizone Demyelinisierungsmodell. Ein entscheidender Vorteil dieses Modells besteht in der Möglichkeit Läsionen mit und ohne endogener Remyelinisierungskapazität generieren zu können. Mit Hilfe der Affymetrix Array Technologie konnten wir etliche Faktoren identifizieren, die im Rahmen des Aufbaus entmarkter Axone von Bedeutung sind. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass ruhende Astrozyten im Rahmen der Demyelinisierung zu radialen-Glia ähnlichen Zellen de-differenzieren, um dann im Prozess der Remyelinisierung eine entscheidende Rolle zu spielen. Die Expression von Fettsäure-bindenden Proteinen wie BLBP scheint wichtig. Sowohl im Tiermodell als auch bei MS korreliert das BLBP Expressionsniveau positiv mit der Remyelinisierungspotenz. Durch stabile Transfektion konnten wir ausserdem aufzeigen, dass BLBP direkt an der Expression verschiedener Wachstumsfaktoren von Astrozyten beteiligt ist. Dieser Teil der vorgelegten Arbeit leistet einen wesentlichen Beitrag zu einem besseren Verständnis der Rolle von Astrozyten bei Remyelinisierung.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory and demyelinating disorder of the central nervous system. Although demyelination is still a characteristic entity, it has become increasingly apparent in recent years that substantial axonal destruction and neuronal loss are equally important features. The frequent involvement of grey matter structures has received new impetus. Studies on the pathogenesis of grey matter lesions suggest that its underlying disease mechanisms are unique. Less marked microglia activation in grey compared to white matter lesions is obvious but underlying mechanisms are poorly understood. Adequate animal models are a likewise powerful and irreplaceable tool to study disease pathogenesis. In order to serve as a useful model, it should be similar in its aetiology or phenotype. The recognition of the importance of grey matter pathology in MS did lead to the desire for animal models that display grey matter damage. Within the scope of the presented thesis, I characterized the toxic cuprizone model with a special focus on grey matter pathology. This work is not confined to descriptive changes but makes a comparison between the model itself and MS. In recent years the contribution of innate immune cells in mediating MS pathogenesis is being appreciated. We were able to show that histopathological hallmarks of MS are closely mirrored by the cuprizone model. Furthermore, our studies clearly demonstrate that the magnitude of microglia activation is related to the amount of myelin debris during a demyelination event. Thus, the lower inflammatory infiltrate of grey matter lesion is not related to a unique grey matter cytoarchitecture that makes it more resistant to inflammation. Differences in myelination account for observed regional differences. The second part of this thesis deals with one of the most effective repair mechanisms in the central nervous system, i.e. remyelination. A better understanding of the remyelination processes in MS and possible reasons for its failure is required. We created lesions with either robust or impaired endogenous remyelination capacity. Lesions were analyzed for mRNA expression levels by gene-chip arrays. One finding was the predominance of immune and stress response factors in the group of genes which were classified as remyelination-supporting factors. We further demonstrate that lesions with impaired remyelination capacity show weak expression of the radial-glia cell marker brain lipid binding protein (BLBP) whereas expression of this marker protein is high in lesions with marked remyelination. The expression of BLBP in activated astrocytes correlates with the presence of oligodendrocyte progenitor cells. Highest numbers of BLBP-expressing astrocytes were evident in lesions of early MS whereas significantly less are present in tissue samples from patients with long disease duration. Transfection experiments show that BLBP regulates growth factor expression in U87 astrocytoma cells. In conclusion, we provide evidence that expression of BLBP in activated astrocytes orchestrates remyelination.

Volltext:
PDF