Bayesian population PBPK approach for support of drug development

Krauß, Markus; Schuppert, Andreas; Mitsos, Alexander

doi:urn:nbn:de:hbz:82-rwth-2016-067402

Bayesian population PBPK approach for support of drug development = Bayesscher Populations-PBPKAnsatz zur Unterstützung der Medikamentenentwicklung

Krauß, Markus

2016

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Markus Krauß

ImpressumAachen 2016

Umfang1 Online-Ressource (135 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2016

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak04

Hauptberichter/Gutachter
Schuppert, Andreas (Thesis advisor) ; Mitsos, Alexander (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2016-08-29

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-rwth-2016-067402
DOI: 10.18154/RWTH-2016-06740
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/668404/files/668404.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Bayesian statics (frei) ; parameter estimation (frei) ; mechanistic modeling (frei) ; pharmacokinetics (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 620

Kurzfassung
Niedrige Zulassungsraten neuer Medikamente stellen ein großes Problem in der klinischen Entwicklung dar. Nur eines von zehn Entwicklungsprogrammen aus der klinischen Phase I wird erfolgreich durch die U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassen [1]. Ein Hauptproblem sind ein unzureichendes Verständnis und die unzureichende Vorhersage der Sicherheit und Effizienz von Medikamenten, was zum Abbruch der Entwicklung neuer Medikamentenkandidaten führt [2,3]. Hier kann die Beurteilung der Exposition und des Effekts von Medikamenten auf Basis von Modellen entlang des Medikamentenentwicklungsprozesses, von der präklinischen Entwicklung bis zu späten klinischen Phasen, helfen [4,5]. Dabei sind vor allem die Quantifizierung der interindividuellen Variabilität des klinischen Ergebnisses und die Identifikation der zugehörigen Auslöser der Variabilität von immenser Bedeutung, zum Beispiel um individuelle Dosierungen zu entwickeln [6–8]. Von weiterem Interesse sind translationale Ansätze, die Information aus vorhergegangen klinischen Studien oder früheren Phasen der klinischen Entwicklung integrieren und transferieren und so verbesserte Schlussfolgerungen über das Verhalten von Medikamenten in klinisch-relevanten Populationen ermöglichen [3,9]. In dieser Arbeit stellen wir einen Bayesschen Populations- und Physiologiebasierten Pharmakokinetik (PBPK) Ansatz vor, der die Abschätzung interindividueller Variabilität erlaubt und die klinische Translation ermöglicht. Dabei werden große mechanistische PBPK Modelle, welche das Verhalten von Medikamenten im Körper beschreiben, mit einem Ansatz der Bayesschen Statistik kombiniert, um den Parameterraum effizient identifizieren zu können. Dieser Parameterraum enthält klar voneinander abgegrenzte physiologische und Medikamenten-spezifische Parameter, was die Integration einer großen Menge an Vorinformation über diese Parameter erleichtert. Dieses initiale Wissen über die Parameter wird dann mit neuer Information aktualisiert, welche aus experimentellen Daten durch Anwendung des Bayesschen Theorems und vor allem der Anwendung von Markov Ketten Monte Carlo (MCMC) Methoden, extrahiert werden kann. Dieser Ansatz erlaubt dabei das entstehende inverse schlecht gestellte Problem zu lösen und dabei trotzdem die Extrapolationsfähigkeit von PBPK Modellen zu erhalten. Unser Ansatz repräsentiert einen spezifisch-angepassten Workflow für Ganzkörper PBPK Modelle, der die ausgeprägten Eigenschaften dieser Modelle mit berücksichtigt und dabei durch seine generische Form für breite Anwendbarkeit sorgt sowie den Transfer von erhaltener klinischer Information unterstützt. Die zugrundeliegende Struktur beinhaltet unter anderem ein hierarchisches Modell, um Parameterunsicherheit auf Ebene der Individuen von Parametervariabilität auf Ebene der Population voneinander zu trennen. Außerdem beinhaltet sie ein Kovariationsmodell, um systematische Abhängigkeiten von Modellparametern zu Eigenschaften wie Alter, Geschlecht oder Körpergröße mit einzubeziehen. Weiterhin stellen wir eine Methode bereit, mit der sich die a posteriori Abhängigkeiten der Parameter auf Populationsebene abschätzen lassen. Ein blockweises Sampling der Parameter im MCMC Lauf reduziert die Komplexität und berücksichtigt die verschiedenen Parametertypen, die identifiziert werden sollen. Zusätzlich stellen wir eine adaptive Sampling Methode vor, welche Gradienten-basierte Ansätze mit Ansätzen kombiniert, die kontinuierlich die Vorschlagsdichte eines MCMC Laufs anpassen. Dies führt zu einer starken Verbesserung der Performance der MCMC Läufe im Vergleich zu Standardmethoden. Weiterhin etablieren wir einenWorkflow für translationales Lernen, innerhalb dessen der hier entwickelte Bayessche Populations-PBPK Ansatz iterativ angewendet wird, um schlussendlich ein bisher nicht bekanntes Szenario, zum Beispiel das pharmakokinetische Verhalten einer kranken Population nach Gabe eines neuen Medikaments, vorherzusagen.Anschließend präsentieren wir in drei Anwendungsbeispielen, wie der vorgestellte Workflow verschiedene Phasen des Medikamentenentwicklungsprozesses unterstützen kann. Im ersten Beispiel identifizieren wir erfolgreich klinisch-relevante Untergruppen in einer Kohorte von gesunden Individuen. Solche Ergebnisse könnten die Bewertung von Sicherheit und Effizienz in einer klinischen Phase I Studie verbessern. Im zweiten Beispiel quantifizieren wir die interindividuelle Variabilität des pharmakokinetischen Verhaltens und der zugrundeliegenden physiologischen Parameter und können durch die Abschätzung von Abhängigkeiten zwischen Parametern die Simulation der Pharmakokinetik in Populationen verbessern. Außerdem evaluieren wir die Leistungsfähigkeit unseres neuen adaptiven MCMC Ansatzes. Im dritten Beispiel machen wir eine Vorhersage des pharmakokinetischen Verhaltens einer Gruppe von Patienten nach erfolgter Akkumulation von vorhandenen Studiendaten in drei Iterationen unseres Bayesschen Populations-PBPK Workflows. Dabei demonstrieren wir erfolgreich das Konzept des translationalen Lernens ausgehend von einer Phase I Studie zu einer Phase II Studie, wobei wir die abgeleitete Pathophysiologie der Population mit einbeziehen. Zusammenfassend zeigen diese drei Beispiele die Anwendungsmöglichkeiten unseres Ansatzes bezüglich Akkumulation von Information und Extrapolation des Verhaltens von Medikamenten im Körper auf. Angewendet auf Medikamentenentwicklungsprogramme könnte unsere Methode das Design klinischer Studien verbessern um das Nutzen/Risiko Verhältnis neuer Medikamente zu erhöhen. In der Zukunft könnte unser Modell-basiertes Konzept daher die Verbesserung der Akkzeptanzraten neuer Medikamente signifikant unterstützen.

Low likelihood-of-approval rates of new drugs constitute a major problem in clinical development. Only one out of ten development programs entering the first clinical phase succeeds in being approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) [1]. A main challenge is thereby an insufficient understanding and prediction of drug safety and efficacy, leading to the withdrawal of new drug candidates [2,3]. Here, model-based assessment of drug exposure and response can support the development process at all stages, starting from early preclinical to late clinical phases [4,5]. Thus, the quantification of interindividual variability in clinical outcomes and the identification of related sources of such variability are of utmost importance e.g. for individualized dosing strategies [6–8]. Furthermore, of particular interest are translational approaches that transfer and integrate knowledge of recent study programs or earlier steps of drug development in order to make improved conclusions about drug behavior in clinically-relevant populations [3,9]. In this thesis, we present a Bayesian population physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) approach for assessment of interindividual variability and clinical translation. Therein, we combine large-scale mechanistic PBPK models describing the behavior of drugs within the body with a Bayesian statistical framework for efficient estimation of the parameter space. The parameter space consists of clearly deconvoluted physiological- and drug-specific parameters, which facilitates the use of large amounts of prior information about the parameters. Such prior knowledge is updated with information extracted from experimental data by considering the Bayesian theorem and in particular performing a Markov chain Monte Carlo (MCMC) approach. This allows to solve the inverse and strongly ill-posed parameter estimation problem and at the same time preserve the extrapolation capabilities of PBPK models. Our Bayesian population PBPK approach represents a specifically-designed workflow for whole-body PBPK models to take into account the distinct properties of such models and guarantee a generic form for broad applicability and to support translation of knowledge. The overall framework contains i.a. an hierarchical model to separate individual uncertainty about the parameters from population variability, and a covariate model to cope for systematic relationships of model parameters to age, gender and body height. We further provide a method for estimation of the a posteriori parameter dependency structure at the population level. A blockwise MCMC sampling structure reduces complexity and accounts for the different types of parameters that are estimated. Additionally, we present an adaptive sampling method that combines gradient-based sampling with continuous adaptation of the proposal scaling for a strongly improved performance of the MCMC approach compared to standard methods. Moreover, we establish a translational learning workflow, where our Bayesian population PBPK approach is iteratively conducted in several learning steps to finally predict an unsupervised scenario, e.g. the pharmacokinetic behavior of a diseased population after administration of a new drug candidate.Subsequently, three application examples represent how to support different phases of drug development by the developed workflow. In the first example we successfully identify clinically-relevant subgroups in a cohort of individuals. These findings can improve safety and efficacy assessment in a clinical phase I study. In the second example we determine the interindividual variability in the pharmacokinetic behavior and the underlying physiological parameters, and improve population simulations by adding estimated information about parameter dependencies. We further reveal the performance of our new adaptive MCMC approach. In the third example we predict the pharmacokinetic behavior in a cohort of patients after accumulation of available study data in three iterations of our Bayesian population PBPK approach. We here successfully demonstrate the concept of translational learning from a phase I to a phase II study, taking into account the derived pathophysiology of the population. Overall, these examples indicate the capabilities of our approach in accumulation of knowledge and extrapolation of drug behavior. Applied to drug development programs, our method could improve clinical trial design to increase the benefit/risk ratio of new compounds. Our model-based concept could hence give significant support to raise approval rates of new drugs in the future.

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