Conditional gene targeting of Hif1a reveals an unexpected protective role of myeloid cells in liver cancer cachexia

Erdem, Merve; van Dongen, Joost Thomas; Marquardt, Till; Cramer, Thorsten

doi:HT020150507

Conditional gene targeting of Hif1a reveals an unexpected protective role of myeloid cells in liver cancer cachexia

Erdem, Merve^RWTH*

2019

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Merve Erdem, M.Sc.

ImpressumAachen 2019

Umfang1 Online-Ressource (XI, 129 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2019

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Cramer, Thorsten (Thesis advisor)^RWTH* ; van Dongen, Joost Thomas (Thesis advisor)^RWTH* ; Marquardt, Till (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2019-07-22

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2019-07041
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/764823/files/764823.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
HIF-1alpha (frei) ; adipose tissue (frei) ; cachexia (frei) ; cancer (frei) ; hepatocellular carcinoma (frei) ; liver cancer (frei) ; macrophages (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Das Wasting-Syndrom Kachexie betrifft 30-80% der Krebspatienten und stellt ein zentrales Hindernis in der medizinischen Onkologie dar, da es mit einem schlechten Therapieansprechen und einer verminderten Gesamtüberlebensrate einhergeht. Kachexie kennzeichnet den Krankheitsverlauf von Patienten mit soliden Tumoren und ist besonders bei gastrointestinalem Krebs verbreitet. Während Mausmodelle für die Krebskachexie im Kontext von Pankreas- und Kolonkarzinom gut etabliert sind, existiert kein allgemeines Mausmodell für Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom (HCC))-assoziierte Kachexie. Hier wird die ASV-B-Maus, ein transgenes, murines HCC-Modell, vorgestellt, an dem die Krebskachexie untersucht wurde. Während der HCC-Entwicklung zeigten ASV-B-Mäuse eine robuste Kachexie, wie durch den Verlust von Fett und Magermasse nachgewiesen wurde. Darüber hinaus zeigten diese Mäuse erhöhte Entzündungsmarker im Blut, erhöhte Fettmobilisierung und Bräunung des Fettgewebes, typische Kennzeichen von Krebskachexie. Als nächstes wurden die molekularen Mechanismen charakterisiert, die der HCC-Kachexie zugrunde liegen. Der Transkriptionsfaktor Hypoxie-induzierbarer Faktor 1-alpha (HIF-1α) ist zentral an der Kontrolle pro-tumorigener und pro-inflammatorischer Signalwege beteiligt. Angesichts der allgemein bekannten Bedeutung von Entzündungen im Kontext von Kachexie wurde der funktionelle Einfluss von Hif-1α bei ASV-B-Mäusen untersucht, denen mittels Cre-loxP-System die Hif1a-Genexpression spezifisch in Tumor- oder Myeloidzellen fehlte. Die Entwicklung der Kachexie wurde durch Deletion von Hif-1α in Tumorzellen nicht beeinflusst. Eher unerwartet erhöhte der Myeloidzell-spezifische Hif1a-Verlust die Kachexie, was sich in einem erhöhten Körperfettverlust widerspiegelte, obwohl die Expression pro-inflammatorischer Zytokine im Serum HCC-tragender Mäuse reduziert war. Darüber hinaus war im Vergleich zu Wildtypmäusen ein Myeloidzell-spezifisches Hif1a-Defizit mit einer verminderten Makrophageninfiltration und Makrophagenproliferation im Fettgewebe assoziiert, was einen Einfluss lokaler Makrophagen auf die Regulierung des durch Krebs hervorgerufenem Fettverlusts nahelegt. Zusammengefasst zeigt die Myeloidzell-vermittelte Entzündung einen eher unerwarteten, vorteilhaften Effekt auf den krebsinduzierten Gewebeabbau in einem murinen HCC-Modell, was eine weitere Komplexitätsschicht zur Pathogenese der Kachexie hinzufügt. Computertomographie-basierte Analysen von HCC-Patienten zeigten eine reduzierte viszerale Fettmasse bei 34% der Probanden als Teil des Krebskachexie-Phänotyps, was den in dieser Studie identifizierten murinen Phänotyp gut ergänzte.

Cachexia is a wasting syndrome affecting 30-80% of cancer patients and represents a central obstacle in medical oncology as it is associated with poor therapy response and reduced overall survival. Cachexia is a hallmark in the context of solid tumors and especially prevalent in gastrointestinal cancers. While murine models for cancer cachexia in the context of pancreas and colon cancer are well established, no common mouse model exists for liver cancer (hepatocellular carcinoma (HCC))-associated cachexia. Here, the ASV-B mouse, a transgenic murine HCC model, is introduced as a means to study cancer cachexia. During HCC development, ASV-B mice showed robust cachexia as evidenced by the loss of fat and lean mass. In addition, these mice showed elevated inflammatory markers in blood, increased fat mobilization and browning of adipose tissue, all hallmarks of cancer cachexia. Next, the molecular mechanisms underlying HCC cachexia were characterized. The transcription factor hypoxia inducible factor 1-alpha (HIF-1α) is centrally involved in the control of pro-tumorigenic as well as pro-inflammatory pathways. Given the well-established importance of inflammation in cachexia, the functional significance of HIF-1α was investigated in ASV-B mice lacking Hif1a gene expression specifically in tumor or myeloid cells by the Cre-loxP system. Cachexia development was not affected by deleting Hif1a in tumor cells. Rather unexpected, myeloid cell-specific Hif1a loss aggravated cachexia as evidenced by enhanced body fat loss, despite reduced expression of pro-inflammatory cytokines in the serum of HCC-bearing mice. Furthermore, myeloid cell-specific Hif1a deficiency was associated with decreased macrophage infiltration and macrophage proliferation in adipose tissue compared to wild-type mice, suggesting a role for local macrophages in the regulation of cancer-induced fat loss. Taken together, myeloid cell-mediated inflammation displays a rather unexpected beneficial function against cancer-induced tissue wasting in a murine HCC model, adding a further layer of complexity to the pathogenesis of cachexia. Computed tomography-based analyses of HCC patients revealed that 34% of subjects displayed reduced visceral fat mass as part of the cancer cachexia phenotype, nicely complementing the murine phenotype identified in this study.

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