Ultrasound-mediated activation of drugs

Shi, Zhiyuan; Herrmann, Andreas; Schwaneberg, Ulrich

doi:HT020885976

Ultrasound-mediated activation of drugs = Ultraschall-vermittelte Aktivierung von Medikamenten

Shi, Zhiyuan

2021

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Master of Science Zhiyuan Shi

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2021

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2021

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Herrmann, Andreas (Thesis advisor)^RWTH* ; Schwaneberg, Ulrich (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2021-02-18

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2021-02256
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/814605/files/814605.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
disulfide-bond scission (frei) ; drug delivery (frei) ; mechanochemistry (frei) ; polymer chemistry (frei) ; release kinetic (frei) ; theranostics (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Zweifelsohne ist die Therapie mit pharmazeutischen Medikamenten die wichtigste medizinische Therapie, um die Gesundheit eines jeden Menschen zu erhalten. Der systemischen Verabreichung von Medikamenten wohnt das Problem inne, dass es aufgrund der teilweise geringen Wirkstoffspezifität oft zu starken Nebenwirkungen kommt. Daher ist es wünschenswert und notwendig, Kontrollmechanismen zu entwickeln, die eingrenzen, wo und wann Medikamente ihre Wirkung entfalten, unabhängig vom angezielten Wirkort, um eine effizientere und zielsichere Behandlung zu gewährleisten. Ähnlich wie die Wirkung von Licht, Temperatur, pH-Wert oder Redoxreaktionen kann Ultraschall mit seiner energetisch und raumzeitlich hochpräzisen Auflösung auf nichtinvasive Art und Weise als physisch-chemischer Stimulus dienen, um kontrolliert Wirkstoffe freizusetzen. In dieser Arbeit werden zwei unabhängige Herangehensweisen präsentiert, die beide in der Freisetzung von Small-Molecule-Wirkstoffen aus ihren jeweiligen inaktiven Vorläuferkonfigurationen resultieren. Ein zentraler Schritt stellt dabei die Ultraschall-induzierte spezifische Disulfidbrücken-Spaltung dar. Das erste Beispiel ist das durch intermolekulare Disulfidbrücken-Spaltung induzierte Wirkstoff-Freisetzungs-System, welches in der Lage ist, sukzessive furanhaltige Moleküle freizusetzen, indem durch Ultraschall-Induktion die selektive Spaltung eines Disulfid-Mechanophores herbeigeführt wird, der inmitten einer Polymerkette eingebettet ist. Nach der Disulfid-Spaltung werden Thiyl-Radikale gebildet und in wässrigem Medium zu Thiol protoniert. Diese wiederum erfuhren eine Michael-Addition an Diels-Alder-Addukte bestehend aus furylierten Wirkstoffen und Acetylendicarboxylat, welche schließlich eine Retro-Diels-Alder-Reaktion induzieren, bei der die entsprechende niedermolekulare Verbindung freigesetzt wird. Um den konzeptionellen Anwendungsbereich des Systems zu umreißen, wurden das furylierte Fluorophor Dansyl sowie die Wirkstoffe Furosemid und furyliertes Doxorubicin freigesetzt. Im zweiten Beispiel wurde ein System zur Wirkstofffreisetzung betrachtet, welches durch die intramolekulare mechanochemische Spaltung von Disulfidbrücken innerhalb eines Polymers induziert wird. Hier wurde ein disulfid-zentriertes Polymer verwendet, das den Wirkstoff an einem Carbonat/Carbamat-Linker am β-Kohlenstoff trägt. Diese Polymere wurden so designt, dass Ultraschallbehandlung die Spaltung einer zentralen Bindung induziert. In wässriger Umgebung führt dies zur Bildung von freien Thiolen und die folgende kinetisch bevorzugte 5-exo-trig Zyklisierung stößt das Zielmolekül vom Carbonat/Carbamat-Linker ab. Die Ergebnisse dieses intramolekularen Wirkstofffreisetzungssystems wurden in drei Unterkapitel aufgeteilt und es wird erstmals die Wirkung mechanischer Energie auf die Aktivierung von sieben verschiedenen Wirkstoff-Vorstufen und drei Referenzmolekülen gezeigt. Für den Proof of Concept wurde zunächst das latente Fluorophor Umbelliferon aktiviert, sowie der pharmakologisch relevante Wirkstoff Camptothecin. Anschließend wurde die intramolekulare Wirkstofffreisetzung für die mechanochemische Aktivierung von multifunktionellen disulfid-basierten Konstrukten für die theranostische Wirkstofffreisetzung erweitert, was eine direkte, fluoreszenzbasierte Überwachung der freigesetzten Arzneimittel ermöglicht. Es wurden zwei auf Ultraschall reagierende multifunktionelle Konstrukte, die entweder Naphthalimid oder Cumarin als Fluoreszenzreporter und Camptothecin oder Gemictabin als Krebsmedikament aus seinem Disulfidpolymer freisetzen können. Im Prinzip kann dieser theranostische Ansatz eine direkte Überwachung der Wirkstoffabgabe und –freisetzung auf nichtinvasive Weise mit submolekularer Präzision ermöglichen. Darüber hinaus wurden für die Entwicklung neuer mechanochemisch empfindlicher Disulfidkonjugate systematisch die Auswirkungen der Konjugatstruktur auf die Freisetzungskinetik des Disulfidpolymers betrachtet, um eine maßgeschneiderte und kontrollierbare Wirkstofffreisetzung zu erreichen. Zu diesem Zweck verwendeten wir drei Naphthalmide, die bei der Freisetzung kolorimetrische und grüne Fluoreszenz On-Off-Änderungen aufweisen, die die analytische Beschreibung des Freisetzungsprozesses ermöglichen. Diese Arbeit dient als neuartige Blaupause für viele weitere Ansätze, bei denen Ultraschall eingesetzt wird, um verschiedene funktionelle Moleküle freizusetzen. Dies kann für eine Vielzahl von Anwendungen auf dem Gebiet der Medizin und anderen Feldern von Bedeutung sein.

Treatment using pharmaceutical drugs is arguably the most important medical therapy warranting the health of every human. However, the systemic application of drugs often has severe side effects due to the intrinsic lack of drug selectivity. It is thus desirable and necessary to develop control mechanisms gating where and when drugs exhibit activity, regardless of the selected target, and yield a more effective and accurate treatment. Ultrasound as a stimulus with high spatiotemporal and energetic resolution together with its non-invasive character outperforms the physicochemical stimuli for controlled drug release, such as light, temperature, pH or redox reactions. In this work, we present two individual approaches, both culminating in the release of small drug molecules from their respective inactive precursors by ultrasound-induced site-specific scission of disulfide bonds. The first example is the intermolecular disulfide bond scission induced drug release system, capable of successively releasing furan-containing small molecules by ultrasound-induced selective scission of a disulfide mechanophore embedded at the center of a polymer chain. Upon disulfide scission, thiyl radicals were generated and protonated in aqueous media yielding thiols. These, in turn, underwent a Michael-type addition to Diels-Alder (DA) adducts of furylated drugs and acetylenedicarboxylate, which ultimately induced a retro DA reaction releasing the corresponding small molecule. To outline the conceptual scope of this system, we successively released the furylated fluorophore dansyl and the drugs furosemide as well as furylated doxorubicin. The second example is the intramolecular mechanochemical disulfide bond scission induced drug release system. Here, we employ a disulfide-centered polymer carrying the drug bound via a carbonate/carbamate linker on the β-carbon. These polymers were designed such that ultrasonication induced central bond scission in aqueous medium would lead to the generation of free thiols and subsequently a kinetically favored 5-exo-trig cyclization would extrude the target molecule from the carbonate/carbamate linker. The results for this intramolecular drug release system were then split into three subchapters, and we describe the unprecedented use of mechanical force for the activation of seven different prodrugs along with three reference molecules. To prove the concept, we first activated the latent fluorophore umbelliferone to optimize the experimental conditions. Afterward, we successfully activated a pharmacologically relevant drug molecule camptothecin. Subsequently, the intramolecular drug release was extended for the mechanochemical activation of disulfide-based multifunctional constructs for theranostic drug release, which allows direct and fluorescence-based monitoring of the released drugs. We show two ultrasound-responsive multifunctional constructs capable of releasing either naphthalimide or coumarin as the fluorescent reporter and camptothecin or gemcitabine as the anticancer agent from its disulfide polymer. In principle, this theranostic approach would allow the drug delivery and release to be monitored directly in a non-invasive manner with sub-molecular precision. Furthermore, we systematically investigated the effects of linkage bond on the release kinetics of the disulfide polymer for the development of novel mechanochemically sensitive disulfide conjugates to achieve tailored and controllable release. For this purpose, we employed three naphthalimides to display colorimetric and green fluorescence off-on changes upon release, which allow the analytical description of the release process. We believe that this work may serve as a novel blueprint for many more approaches employing ultrasound to release different functional molecules for a manifold of other applications in the field of medicine and beyond.

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