PNPLA3I148M-associated MASLD susceptibility : the pivotal role of microbiota-driven metabolic dysregulation

Haque, Madhuri; Schneider, Kai Markus; Blank, Lars M.

doi:10.18154/RWTH-2025-10356

PNPLA3I148M-associated MASLD susceptibility : the pivotal role of microbiota-driven metabolic dysregulation

Haque, Madhuri^RWTH*

2025 & 2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Madhuri Haque, M. Sc.

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2025

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2025

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2026

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Blank, Lars M. (Thesis advisor)^RWTH* ; Schneider, Kai Markus (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2025-12-04

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2025-10356
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/1022918/files/1022918.pdf

Einrichtungen

Projekte

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Die genetische Variante PNPLA3I148M gilt als bedeutender Risikofaktor für MASLD (metabolisch assoziierte Steatose-Lebererkrankung), weist jedoch eine variable Penetranz auf, was auf zusätzliche Umweltfaktoren hinweist. Eine intestinale Dysbiose wird zunehmend mit der Pathogenese von MASLD in Verbindung gebracht, doch die Wechselwirkung zwischen PNPLA3I148M und mikrobieller Fehlbesiedlung ist bislang nicht vollständig verstanden. Ziel dieser Arbeit war es, die synergistische Wirkung von PNPLA3I148M und Darmdysbiose auf die metabolische Gesundheit und die Progression von MASLD zu untersuchen. Dafür wurden zunächst Mikrobiomprofile von 146 MASLD-Patient:innen analysiert. Ergänzend wurde ein murines ‘Dual-Hit’-Modell etabliert, das Pnpla3I148M mit einem Nlrp6-Mangel kombiniert. Die Tiere erhielten entweder eine Standard- oder fettreiche Diät und wurden umfassend metabolisch, mikrobiell und lipidomisch charakterisiert. Therapeutische Interventionen umfassten eine Antibiotikabehandlung, fäkale Mikrobiota-Transplantationen sowie die Supplementierung mit Akkermansia muciniphila bzw. dem Oberflächenprotein Amuc_1100. Die Ergebnisse zeigen, dass bei PNPLA3I148M-Träger:innen eine adipositasabhängige Dysbiose mit erhöhten Triglyzeridwerten assoziiert ist. Im Mausmodell führte die Kombination aus Pnpla3I148M und Nlrp6-Defizienz selbst unter Normaldiät zu einer spontanen MASLD, begleitet von Darmbarrierestörung, Dysbiose, mitochondrialer Dysfunktion und gestörter Lipidhomöostase. Die Anreicherung gallensäuremetabolisierender und ceramidproduzierender Bakterien resultierte in einer metabolischen Reprogrammierung der Leber über die Darm-Leber-Achse. Therapeutische Modulationen, insbesondere eine vollständige Mikrobiom-Wiederherstellung, verbesserten die metabolische Gesundheit signifikant. Diese Arbeit zeigt, dass PNPLA3I148M und Darmdysbiose gemeinsam als pathogene Treiber von MASLD wirken. Die gezielte mikrobielle Intervention stellt einen vielversprechenden Ansatz für die Präzisionsmedizin bei genetisch vorbelasteten Risikopersonen dar.

Rationale: The PNPLA3I148M variant is a major genetic risk factor for MASLD, yet its variable penetrance suggests additional environmental triggers. Gut microbial dysbiosis is implicated in MASLD pathogenesis, yet its interaction with PNPLA3I148M remains uncertain. This study explores how dysbiosis synergizes with PNPLA3I148M to drive metabolic dysfunction and MASLD progression. Methods: Gut microbiota profiles from 146 MASLD patients were analyzed. To mechanistically model the gene-diet-microbiome interaction, a murine “dual-hit” model combining Pnpla3I148M and Nlrp6 deficiency was developed. Mice were fed a CHOW or HFD, and subsequently subjected to metabolic, lipidomic, and microbial profiling. Interventions included antibiotic treatment, fecal microbiota transplantation, and Akkermansia muciniphila supplementation. Results: In MASLD patients, gut dysbiosis significantly correlated with metabolic variance in PNPLA3I148M-carriers, manifesting as an adiposity-dependent rise in serum triglycerides. In mice, Pnpla3I148M alone caused mild steatosis under obesogenic conditions, whereas combined with Nlrp6 deficiency it induced spontaneous MASLD even on CHOW diet, worsened by HFD. This phenotype featured gut barrier dysfunction, dysbiosis, hepatic lipid remodeling, and mitochondrial impairment. Mechanistically, dysbiosis enriched bile acid-transforming and ceramide-producing bacteria signature (e.g., Clostridium scindens, Alistipes finegoldii, Oscillibacter), elevating hydrophobic secondary bile acids and ceramides in portal circulation. These metabolites impaired hepatic mitochondrial oxidative phosphorylation, increased ROS, suppressed bile acid synthesis (Cyp7a1, Cyp27a1), and activated lipid uptake pathways (Srebf2/Ldlr, Cd36). Upregulation of ceramide synthase 6 (CerS6) and lipid droplet stabilizers (Plin2, Lipa) promoted intracellular lipid retention, establishing a self-amplifying gut–liver metabolic loop. Antibiotic depletion disrupted this axis, reversing metabolic dysfunction. Dysbiotic FMT transferred pathology to healthy mice, while complete microbiome restoration robustly improved metabolic health; single-strain Akkermansia treatment was partially effective. Conclusion: My findings establish PNPLA3I148M and dysbiosis as synergistic drivers of MASLD, with microbial dysregulation exacerbating genetic susceptibility through gut-liver axis disruption. Therapeutic modulation of the microbiome may offer a targeted strategy for high-risk PNPLA3I148M-carriers.

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