Aktivität und Bedeutung der erythrozytären NOS bei kardiovaskulären Risikofaktoren

Horn, Patrick; Kelm, Malte

doi:2448

Aktivität und Bedeutung der erythrozytären NOS bei kardiovaskulären Risikofaktoren = Activity and relevance of the erythrocyte NOS in cardiovascular diseases

Horn, Patrick (Author)

2008

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Patrick Horn

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2008

UmfangIV, 83 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2008

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Kelm, Malte (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2008-06-10

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-24484
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/50260/files/Horn_Patrick.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Innere Medizin (mit dem Schwerpunkt Kardiologie und Pneumologie) (531010-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Erythrozyt (Genormte SW) ; Mikrozirkulation (Genormte SW) ; Chorioallantoismembran (Genormte SW) ; Arginase (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; Kardiovaskuläre Risikofaktoren (frei) ; Stickstoffmonoxid (frei) ; NO (frei) ; Verformbarkeit (frei) ; NO-Synthase (frei) ; cardiovascular risk factors (frei) ; nitric oxide (frei) ; deformability (frei) ; NO-synthasis (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Im Rahmen von Herzkreislauferkrankungen führen Veränderungen des L Arginin-NO-Stoffwechselweges zu einer endothelialen Dysfunktion mit einer verminderten Bioverfügbarkeit von NO. Neben Endothelzellen besitzen im vaskulären System auch Erythrozyten eine NOS. Die NO-Synthese der eryNOS wird über ähnliche Mechanismen wie die eNOS reguliert und beeinflusst die Erythrozytenverformbarkeit. Unbekannt war, ob bei kardiovaskulären Krankheiten die Aktivität der eryNOS verändert ist und diese Veränderung an einer verschlechterten Erythrozytenverformbarkeit beteiligt ist. Da ein Einfluss von NO auf die Mikrozirkulation bislang nur in vitro nach¬gewiesen wurde, sollte zudem in dieser Arbeit eine in vivo-Methode für den Nachweis dieses Einflusses etabliert werden. Die Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen: (1.) Die erythrozytäre NO-Synthese ist bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren weniger stimulierbar. (2.) Eine Ursache könnte die in dieser Arbeit nachgewiesene erhöhte Aktivität der erythrozytären Arginase bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sein. In der Regulation der eryNOS-Aktivität über die Phosphorylierung an Serin 1177 wurde kein Unterschied nachgewiesen.(3.) Im Zusammenhang mit kardiovaskulären Risikofaktoren konnte eine tendenzielle Verschlechterung der basalen Erythrozytenverformbarkeit nachgewiesen werden. Die Verformbarkeit ließ sich in Abhängigkeit der eryNOS-Aktivität bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren nur eingeschränkt verbessern. (4.) Es wurde das Mikrozirkulationsmodell des Chorion-Allantois-Membransystems von Hühnerembryonen etabliert, mit dem in vivo in Abhängigkeit von NO die Erythrozytenverformbarkeit und die Perfusion des Kapillarsystems untersucht werden konnte. Durch Abfangen von NO sowie durch Inhibition der NO-Synthese war die Erythrozytenverformbarkeit vermindert und die Perfusion in der Mikrozirkulation gestört. Bei kardiovaskulären Krankheiten scheint analog zum endothelialen auch der erythrozytäre L Arginin-NO-Stoffwechselweg beeinträchtigt zu sein. Die veränderte erythrozytäre NO Synthese könnte für Mikrozirkulationsstörungen relevant sein. Die Auswirkung einer verminderten NO-Bioverfügbarkeit auf die Mikrozirkulation wurde anhand eines etablierten in vivo-Mikrozirkulationsmodells nachgewiesen. Diese Untersuchungen können Grundlage für eine Verbesserung der erythrozytären NO-Bildung als therapeutischen Ansatz in der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten sein.

In cardiovascular diseases changes in the metabolism of L-arginine-NO cause endothelial dysfunction with reduced bioavailability of NO. Besides endothelial cells, RBC also obtain an active NOS in the vascular system. NO synthesis by RBC-NOS is regulated by similar mechanism and modulates RBC deformability. It was unknown wether RBC-NOS activity is changed in cardiovascular diseases and wether these changes are involved in reduced RBC deformability. Until now, the influence of NO on microcirculation has been proved in vitro only. In this thesis, an in-vivo method was established to prove this influence. The results can be summarized as follows:- NO synthesis by RBC can be less stimulated in patients with cardiovascular risk factors.- One reason could be the increased activity of RBC arginase in patients with cardiovascular risk factors as proved in this thesis. Concerning the regulation of RBC-NOS activity by phosphorylation of serin 1177 no difference was found.- In patients with cardiovascular risk factors a tendency of a reduced basal RBC deformability was proved. Improvement of deformability in dependence of RBC-NOS activity was limited. - A microcirculation model of the chorioallantoic membran system of chicken embryos was established. Applying this model, it was possible to investigate in vivo RBC deformability and perfusion of the capillary system in dependence of NO. By interception of NO as well as by inhibition of NO synthesis RBC deformability was reduced and perfusion in microcirculation was disturbed.It seems that in cardiovascular diseases in analogy to endothelial L-arginine-NO metabolism also RBC L-arginine-NO metabolism is impaired. The changes in RBC NO synthesis could be relevant for microcirculation disorders. The effect of reduced bioavailability of NO on microcirculation was proved with an established in vivo microcirculation model. These investigations may serve as a basis for improvement of RBC NO synthesis as an approach in the treatment of microcirculation disorders in vascular diseases.

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